Fase 1 van EC1169 bij patiënten met recidiverende MCRPC

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten de mogelijkheid hebben om een ​​goedgekeurd geïnformeerd toestemmingsformulier (ICF) te ondertekenen.
• Patiënten moeten ≥ 18 jaar oud zijn.
• Patiënten moeten histologische, pathologische en/of cytologische bevestiging van prostaatkanker hebben.
• Patiënten moeten progressieve, gemetastaseerde, castratieresistente prostaatkanker (mCRPC) hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

• Gedocumenteerde progressieve gemetastaseerde CRPC zal gebaseerd zijn op ten minste een van de volgende criteria:

  • PSA-progressie gedefinieerd als een toename van 25% ten opzichte van de uitgangswaarde met een toename van de absolute waarde van ten minste 2 ng/ml die wordt bevestigd door een ander PSA-niveau met een minimum van 1 week interval en een minimum PSA van 2 ng/ml.
  • Wekedelenprogressie gedefinieerd als een toename van ≥ 20% in de som van de langste diameter (LD) van alle doellaesies op basis van de kleinste som LD sinds de start van de behandeling of het verschijnen van een of meer nieuwe laesies.
  • Progressie van botziekte (evalueerbare ziekte) of (nieuwe botlaesie(s)) door botscan.
• Patiënten moeten een eerdere en/of doorlopende androgeendeprivatietherapie hebben ondergaan en een gecastreerde serumtestosteronspiegel (<50 ng/dL) hebben.
• Patiënten moeten vooruitgang hebben geboekt op abirateron en/of enzalutamide.
• Patiënten moeten eerder zijn behandeld met een taxaan, behalve in gevallen van contra-indicatie (bijv. slechte prestatiestatus, leeftijd of patiëntkeuze)
• Patiënten moeten een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1 hebben.
• Patiënten moeten ten minste één meetbare laesie hebben die kan worden gevolgd voor responsbeoordeling op basisbeeldvorming die niet meer dan 28 dagen voorafgaand aan het begin van de studietherapie is verkregen. Baseline en follow-up radiologische ziektebeoordeling moet botscans omvatten die zijn uitgevoerd met Technetium-99m-gelabelde difosfonaten of Fluorine-18 natriumfluoride PET of PET/CT, volgens de lokale zorgstandaard voor patiënten met prostaatkanker.
• Patiënten met CZS-metastasen die symptomatisch zijn, moeten therapie hebben gekregen (chirurgie, XRT, gammames) en neurologisch stabiel zijn en geen steroïden gebruiken. De patiënt moet ten minste 14 dagen vóór preregistratie geen steroïden meer gebruiken. Asymptomatische CZS-gemetastaseerde ziekte zonder geassocieerd oedeem, verschuiving, behoefte aan steroïden of anti-epileptische medicatie komen in aanmerking na overleg met de medische monitor van de sponsor. Voor patiënten met een voorgeschiedenis van CZS-metastasen, moet de basislijn en daaropvolgende radiologische beeldvorming evaluatie van de hersenen omvatten (bij voorkeur MRI of CT met contrast)
• Patiënten moeten hersteld zijn (tot baseline/stabilisatie) van eerdere therapie-geassocieerde acute toxiciteiten.

• Patiënten met eerdere radiotherapie komen in aanmerking als ze aan de volgende criteria voldoen:

  • Voorafgaande radiotherapie moet ten minste 4 weken voordat de patiënt met de studietherapie begint, voltooid zijn.
  • De patiënt moet hersteld zijn van de acute toxische effecten van de behandeling voordat hij met de studietherapie begint.

• Patiënten moeten een adequate orgaanfunctie hebben:

  • Beenmergreserve: absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/l. Bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L. Hemoglobine ≥ 9 g/dl.
  • Hart:
  • Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) gelijk aan of groter dan de institutionele ondergrens van normaal. LVEF moet binnen 28 dagen voorafgaand aan het begin van de studietherapie worden geëvalueerd.
  • Cardiale troponine I binnen de normale limiet.
• Lever: totaal bilirubine ≤ 1,5 x de bovengrens van normaal (ULN). Alanineaminotransferase (ALT), aspartaataminotransferase (AST) ≤ 3,0 x ULN OF ≤ 5,0 x ULN voor patiënten met levermetastasen.
• Nier: serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN, of voor patiënten met serumcreatinine > 1,5 ULN, creatinineklaring ≥ 50 ml/min.

Uitsluitingscriteria:

• Meer dan 3 eerdere systemische antikankertherapieën (bijv. cytotoxische middelen, biologische agentia) regimes voor gemetastaseerde ziekte
• Eerdere behandeling met Samarium-153 of Strontium-89.
• Elke systemische behandeling tegen kanker (bijv. chemotherapie, immunotherapie of biologische therapie [inclusief monoklonale antilichamen]) binnen 28 dagen voorafgaand aan het begin van de studietherapie.
• Bekende overgevoeligheid voor de componenten van de onderzoekstherapie of zijn analogen.
• Carcinomateuze meningitis en/of symptomatische metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS).
• Maligniteiten waarvan wordt verwacht dat ze de levensverwachting veranderen of de beoordeling van de ziekte kunnen verstoren. Patiënten met adequaat behandelde niet-melanome huidkanker en patiënten met een voorgeschiedenis van maligniteiten die langer dan 3 jaar ziektevrij zijn, komen in aanmerking.
• Neuropathie CTCAE-graad > 2
• QTc-interval van > 480 ms.
• Geschiedenis van ischemische hartziekte die is opgetreden binnen 6 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie.
• Elke andere ernstige hartaandoening of medische aandoening zoals onstabiele angina, longembolie of ongecontroleerde hypertensie.
• Andere gelijktijdige chemotherapie, immunotherapie, radiotherapie of onderzoekstherapie.
• Actieve ongecontroleerde infecties
• Bekende actieve hepatitis B- of C-infecties

Opnamecriteria voor deel B:

Om voor inschrijving in aanmerking te komen, moet aan de volgende criteria worden voldaan:

1. Patiënten moeten het vermogen hebben om te begrijpen en een goedgekeurde ICF hebben ondertekend
2. Patiënten moeten mannen ≥ 18 jaar zijn
3. Patiënten moeten histologische, pathologische en/of cytologische bevestiging van prostaatkanker hebben

4. Patiënten moeten progressieve mCRPC hebben, gedefinieerd door te voldoen aan ten minste een van de volgende criteria:

   1. PSA-progressie gedefinieerd als een toename van 25% ten opzichte van een uitgangswaarde van > 2 ng/ml met een toename van de absolute waarde van ten minste 2 ng/ml die wordt bevestigd door een ander PSA-niveau met een minimum van 1 week interval. Baseline wordt gedefinieerd als het PSA-nadir-niveau sinds het begin van de meest recente eerdere therapie
   2. Wekedelenprogressie gedefinieerd als een toename ≥ 20% van de som van de diameter (SOD; korte as voor nodale laesies en lange as voor niet-nodale laesies) van alle doellaesies op basis van de kleinste SOD, of het verschijnen van één of meer nieuwe laesies, sinds het begin van de meest recente eerdere therapie
   3. Progressie van botziekte volgens PCWG3-criteria
5. Patiënten moeten een castratieniveau van serumtestosteron hebben (< 50 ng/dL)
6. Voor opname in cohort 1 moeten mCRPC-patiënten progressie hebben ondergaan tijdens (of na) abiraterone en/of enzalutamide, maar ze mogen niet eerder op taxaan gebaseerde systemische chemotherapie hebben gekregen voor mCRPC (eerdere behandeling met zes cycli docetaxel voor gemetastaseerde castratiegevoelige prostaatkanker (mCSPC) is toegestaan). OPMERKING: patiënten die vanwege intolerantie minder dan 2 cycli van een op taxaan gebaseerd regime krijgen, komen in aanmerking voor cohort 1.
7. Voor opname in cohort 2 moeten mCRPC-patiënten progressie hebben gehad tijdens (of na) abiraterone en/of enzalutamide en moeten progressie hebben gemaakt na het ontvangen van ≥ 2 cycli van een op taxaan gebaseerd regime voor mCRPC.
8. Patiënten moeten een ECOG-prestatiestatus van 0 of 1 hebben
9. Patiënten moeten ten minste één gemetastaseerde laesie hebben die kan worden gevolgd op basisbeeldvorming die niet meer dan 28 dagen voorafgaand aan het begin van de studietherapie is verkregen. Baseline en follow-up radiologische ziektebeoordelingen moeten botscans bevatten die zijn uitgevoerd met 99mTc-gelabelde difosfonaten
10. Patiënten met een voorgeschiedenis van CZS-metastasen moeten therapie hebben ondergaan (chirurgie, radiotherapie, gammames) en neurologisch stabiel, asymptomatisch zijn en geen corticosteroïden krijgen om de neurologische integriteit te behouden. Patiënten met epidurale ziekte, kanaalziekte en eerdere betrokkenheid van de navelstreng komen in aanmerking als deze gebieden zijn behandeld, stabiel zijn en geen neurologische stoornissen hebben. Voor patiënten met parenchymale CZS-metastasen (of een voorgeschiedenis van CZS-metastasen) moeten baseline en daaropvolgende radiologische beeldvorming evaluatie van de hersenen omvatten (MRI voorkeur of CT met contrast)
11. Patiënten moeten hersteld zijn (tot baseline/stabilisatie) van eerdere chemo- of radiotherapie en de bijbehorende acute toxiciteiten moeten zijn verdwenen tot een NCI CTCAE v4 Graad 1 of lager, met uitzondering van alopecia

12. Patiënten moeten een adequate orgaanfunctie hebben:

    a) Beenmergreserve: ANC ≥ 1,5 x 109/l, bloedplaatjes ≥ 100 x 109/l, hemoglobine ≥ 9 g/dl b) Cardiaal: i) QTcF < 450 msec op ten minste 2 van de 3 screening-ECG's. Ter plaatse bepaling van QTcF kan worden gebruikt voor screeningdoeleinden ii) LVEF gelijk aan of groter dan de institutionele ondergrens van normaal. LVEF moet binnen 7 tot 10 dagen voorafgaand aan het begin van de studietherapie worden geëvalueerd iii) Cardiaal troponine I binnen de normale limiet (volgens lokale instelling) c) Lever: totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN, ALT, AST ≤ 3,0 x ULN OF ≤ 5,0 x ULN voor patiënten met levermetastasen d) Nier: serum-/plasmacreatinine ≤ 1,5 x ULN, of voor patiënten met serum-/plasmacreatinine > 1,5 ULN, creatinineklaring ≥ 50 ml/min

Uitsluitingscriteria voor deel B:

De aanwezigheid van een van de volgende zal de patiënt uitsluiten van het onderzoek:

1. Eerdere behandeling met Samarium-153, Strontium-89, Rhenium-186 of Radium-223 binnen 6 maanden na aanvang (d.w.z. cyclus 1 dag 1) EC1169
2. Elke systemische antikankertherapie (bijv. chemotherapie, immunotherapie of biologische therapie (inclusief monoklonale antilichamen) of experimentele antikankertherapie) binnen 28 dagen voorafgaand aan het begin van de studietherapie. Opmerking: Voortdurende castratietherapie met een GnRH-agonist of -antagonist is verplicht om een ​​castratiespiegel van serumtestosteron < 50 ng/dL te verzekeren, behalve bij patiënten die een orchidectomie hebben ondergaan. Voortzetting met bisfosfonaten of denosumab is toegestaan ​​(d.w.z. geen verandering gedurende 30 dagen voorafgaand aan cyclus 1 dag 1). Patiënten die een dosis EC1169 krijgen volgens een ander Endocyte-protocol, hebben geen wash-outperiode nodig voor EC1169
3. Bekende overgevoeligheid voor de componenten van de onderzoekstherapie. (Raadpleeg sectie 1, Formulering van EC1169 en EC0652, in de respectieve apotheekhandleidingen)
4. Carcinomateuze meningitis en/of symptomatische CZS-metastasen
5. Gelijktijdige maligniteiten waarvan wordt verwacht dat ze de levensverwachting veranderen (bijv. NSCLC, enz.) of die de beoordeling van prostaatkanker kunnen verstoren (bijv. lymfoom waarbij de periaortale knooppunten betrokken zijn). Patiënten met adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of niet-spierinvasief urotheelcarcinoom, en patiënten met een voorgeschiedenis van maligniteit die langer dan 5 jaar ziektevrij zijn, komen in aanmerking
6. Patiënten die risico lopen op levensbedreigende QTc-verlenging (d.w.z. persoonlijke of familiegeschiedenis van het Long QT-syndroom, aanwezigheid van een implanteerbare pacemaker of implanteerbare cardioverter-defibrillator, enz.)
7. Gebruik van de volgende medicijnen binnen 6 maanden vóór toediening van EC1169: amiodaron, disopyramide, dofetilide, dronedarone, flecanamide, ibutilide, kinidine of sotalol
8. Elke andere ernstige hartaandoening of medische aandoening zoals onstabiele angina, longembolie of ongecontroleerde hypertensie
9. Bekende systemische infecties, waaronder, maar niet beperkt tot, hepatitis B of C, of ​​HIV