Fase 1 di EC1169 in pazienti con MCRPC ricorrente

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere la possibilità di firmare un modulo di consenso informato approvato (ICF).
• I pazienti devono avere un'età ≥ 18 anni.
• I pazienti devono avere una conferma istologica, patologica e/o citologica del cancro alla prostata.
• I pazienti devono avere un cancro alla prostata progressivo, metastatico, resistente alla castrazione (mCRPC) come definito di seguito:

• La CRPC metastatica progressiva documentata si baserà su almeno uno dei seguenti criteri:

  • Progressione del PSA definita come aumento del 25% rispetto al valore basale con un aumento del valore assoluto di almeno 2 ng/ml confermato da un altro livello di PSA con un intervallo minimo di 1 settimana e un PSA minimo di 2 ng/ml.
  • Progressione dei tessuti molli definita come un aumento ≥ 20% della somma del diametro più lungo (LD) di tutte le lesioni bersaglio sulla base della somma minima LD dall'inizio del trattamento o la comparsa di una o più nuove lesioni.
  • Progressione della malattia ossea (malattia valutabile) o (nuove lesioni ossee) mediante scintigrafia ossea.
• I pazienti devono avere una terapia di deprivazione androgenica precedente e/o in corso e un livello castrato di testosterone sierico (<50 ng/dL).
• I pazienti devono essere progrediti con abiraterone e/o enzalutamide.
• I pazienti devono essere stati precedentemente trattati con un taxano salvo in caso di controindicazione (es. scarso performance status, età o scelta del paziente)
• I pazienti devono avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 0 o 1.
• I pazienti devono avere almeno una lesione misurabile che possa essere seguita per la valutazione della risposta sull'imaging di base ottenuto non più di 28 giorni prima dell'inizio della terapia in studio. La valutazione della malattia radiologica di base e di follow-up deve includere scansioni ossee eseguite con difosfonati marcati con tecnezio-99m o PET o PET/TC con fluoruro di sodio con fluoro-18, secondo lo standard di cura locale per i pazienti con cancro alla prostata.
• I pazienti con metastasi del SNC che sono sintomatiche devono aver ricevuto la terapia (chirurgia, XRT, gamma knife) ed essere neurologicamente stabili e senza steroidi. Il paziente deve sospendere gli steroidi almeno 14 giorni prima della pre-registrazione. La malattia metastatica asintomatica del SNC senza edema associato, spostamento, necessità di steroidi o farmaci antiepilettici sono ammissibili dopo la discussione con il monitor medico dello sponsor. Per i pazienti con una storia di metastasi del sistema nervoso centrale, l'imaging radiologico basale e successivo deve includere la valutazione del cervello (preferibilmente RM o TC con mezzo di contrasto)
• I pazienti devono essersi ripresi (al basale/stabilizzazione) da precedenti tossicità acute associate alla terapia.

• I pazienti con precedente radioterapia sono idonei se soddisfano i seguenti criteri:

  • La precedente radioterapia deve essere completata almeno 4 settimane prima che il paziente inizi la terapia in studio.
  • Il paziente deve essersi ripreso dagli effetti tossici acuti del trattamento prima di iniziare la terapia in studio.

• I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi:

  • Riserva di midollo osseo: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L. Piastrine ≥ 100 x 109/L. Emoglobina ≥ 9 g/dL.
  • Cardiaco:
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) uguale o superiore al limite inferiore istituzionale del normale. La LVEF deve essere valutata entro 28 giorni prima dell'inizio della terapia in studio.
  • Troponina I cardiaca nei limiti normali.
• Epatico: bilirubina totale ≤ 1,5 x il limite superiore della norma (ULN). Alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3,0 x ULN O ≤ 5,0 x ULN per i pazienti con metastasi epatiche.
• Renale: creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN, o per i pazienti con creatinina sierica > 1,5 ULN, clearance della creatinina ≥ 50 ml/min.

Criteri di esclusione:

• Più di 3 precedenti terapie antitumorali sistemiche (ad es. agenti citotossici, agenti biologici) regimi per la malattia metastatica
• Precedente trattamento con Samarium-153 o Strontium-89.
• Qualsiasi terapia antitumorale sistemica (ad es. chemioterapia, immunoterapia o terapia biologica [compresi gli anticorpi monoclonali]) entro 28 giorni prima dell'inizio della terapia in studio.
• Ipersensibilità nota ai componenti della terapia in studio o ai suoi analoghi.
• Meningite cancerosa e/o metastasi sintomatiche del sistema nervoso centrale (SNC).
• Tumori maligni che si prevede alterino l'aspettativa di vita o possano interferire con la valutazione della malattia. Sono ammissibili i pazienti con carcinoma cutaneo non melanoma adeguatamente trattato e pazienti con precedente storia di tumore maligno che sono stati liberi da malattia per più di 3 anni.
• Neuropatia di grado CTCAE > 2
• Intervallo QTc > 480 ms.
• - Storia di cardiopatia ischemica che si è verificata entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio.
• Qualsiasi altra grave malattia cardiaca o condizione medica come angina instabile, embolia polmonare o ipertensione incontrollata.
• Altre chemioterapie, immunoterapie, radioterapie o terapie sperimentali concomitanti.
• Infezioni attive non controllate
• Infezioni attive note da epatite B o C

Criteri di inclusione per la Parte B:

Per qualificarsi per l'iscrizione, devono essere soddisfatti i seguenti criteri:

1. I pazienti devono avere la capacità di comprendere e aver firmato un ICF approvato
2. I pazienti devono essere maschi di età ≥ 18 anni
3. I pazienti devono avere una conferma istologica, patologica e/o citologica del cancro alla prostata

4. I pazienti devono avere una mCRPC progressiva definita dal rispetto di almeno uno dei seguenti criteri:

   1. Progressione del PSA definita come aumento del 25% rispetto a un valore basale di > 2 ng/ml con un aumento del valore assoluto di almeno 2 ng/ml confermato da un altro livello di PSA con un intervallo minimo di 1 settimana. La linea di base è definita come il livello nadir del PSA dall'inizio della terapia precedente più recente
   2. Progressione dei tessuti molli definita come un aumento ≥ 20% della somma del diametro (SOD; asse corto per le lesioni linfonodali e asse lungo per le lesioni non linfonodali) di tutte le lesioni bersaglio in base alla SOD più piccola o alla comparsa di una o più nuove lesioni, dall'inizio della terapia precedente più recente
   3. Progressione della malattia ossea secondo i criteri PCWG3
5. I pazienti devono avere un livello castrato di testosterone sierico (< 50 ng/dL)
6. Per l'inclusione nella Coorte 1, i pazienti affetti da mCRPC devono essere progrediti durante il trattamento (o successivamente alla somministrazione) di abiraterone e/o enzalutamide, ma non devono aver ricevuto in precedenza chemioterapia sistemica a base di taxani per mCRPC (trattamento precedente con sei cicli di docetaxel per pazienti metastatici sensibili alla castrazione il cancro alla prostata (mCSPC) è consentito). NOTA: i pazienti che ricevono meno di 2 cicli di regime a base di taxani a causa di intolleranza sono idonei per la coorte 1.
7. Per l'inclusione nella Coorte 2, i pazienti affetti da mCRPC devono essere progrediti durante il trattamento (o successivamente alla somministrazione) di abiraterone e/o enzalutamide e devono essere progrediti successivamente al trattamento con ≥ 2 cicli di un regime a base di taxani per mCRPC.
8. I pazienti devono avere un performance status ECOG pari a 0 o 1
9. - I pazienti devono avere almeno una lesione metastatica che possa essere seguita all'imaging basale ottenuto non più di 28 giorni prima dell'inizio della terapia in studio. Le valutazioni radiologiche al basale e al follow-up devono includere scansioni ossee eseguite con difosfonati marcati con 99mTc
10. I pazienti con una storia di metastasi del SNC devono aver ricevuto terapia (chirurgia, radioterapia, gamma knife) ed essere neurologicamente stabili, asintomatici e non ricevere corticosteroidi allo scopo di mantenere l'integrità neurologica. I pazienti con malattia epidurale, malattia del canale e precedente coinvolgimento del midollo sono ammissibili se tali aree sono state trattate, sono stabili e non neurologicamente compromesse. Per i pazienti con metastasi parenchimali del SNC (o una storia di metastasi del SNC), l'imaging radiologico basale e successivo deve includere la valutazione del cervello (preferibilmente RM o TC con contrasto)
11. I pazienti devono essersi ripresi (al basale/stabilizzazione) dalla precedente chemioterapia o radioterapia e le tossicità acute associate devono essersi risolte a un grado 1 NCI CTCAE v4 o inferiore, ad eccezione dell'alopecia

12. I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi:

    a) Riserva di midollo osseo: ANC ≥ 1,5 x 109/L, piastrine ≥ 100 x 109/L, emoglobina ≥ 9 g/dL b) Cardiaco: i) QTcF < 450 msec su almeno 2 ECG di screening su 3. La determinazione in loco del QTcF può essere utilizzata a scopo di screening ii) LVEF pari o superiore al limite inferiore normale istituzionale. La LVEF deve essere valutata entro 7-10 giorni prima dell'inizio della terapia in studio iii) Troponina I cardiaca entro il limite normale (come da istituto locale) c) Epatica: Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN, ALT, AST ≤ 3,0 x ULN O ≤ 5,0 x ULN per pazienti con metastasi epatiche d) Renale: creatinina sierica/plasmatica ≤ 1,5 x ULN, o per pazienti con creatinina sierica/plasmatica > 1,5 ULN, clearance della creatinina ≥ 50 mL/min

Criteri di esclusione per la Parte B:

La presenza di uno qualsiasi dei seguenti elementi escluderà il paziente dallo studio:

1. Precedente trattamento con Samarium-153, Strontium-89, Rhenium-186 o Radium-223 entro 6 mesi dall'inizio (ovvero Ciclo 1 Giorno 1) EC1169
2. Qualsiasi terapia antitumorale sistemica (ad es. chemioterapia, immunoterapia o terapia biologica (inclusi anticorpi monoclonali) o terapia antitumorale sperimentale) entro 28 giorni prima dell'inizio della terapia in studio. Nota: la terapia di castrazione in corso con un agonista o un antagonista del GnRH è obbligatoria per assicurare un livello di castrazione di testosterone sierico <50 ng/dL, tranne nei pazienti sottoposti a orchiectomia. È consentita la continuazione con bifosfonati o denosumab (vale a dire, nessuna modifica per 30 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1). I pazienti che ricevono una dose di EC1169 nell'ambito di un altro protocollo Endocyte non necessitano di un periodo di washout per EC1169
3. Ipersensibilità nota ai componenti della terapia in studio. (Fare riferimento alla Sezione 1, Formulazione di EC1169 e EC0652, nei rispettivi Manuali farmaceutici)
4. Meningite carcinomatosa e/o metastasi sintomatiche del SNC
5. Tumori maligni concomitanti che dovrebbero alterare l'aspettativa di vita (ad esempio, NSCLC, ecc.) o che possono interferire con la valutazione del cancro alla prostata (ad esempio, linfoma che coinvolge i linfonodi periaortici). Sono ammissibili i pazienti con carcinoma cutaneo non melanoma adeguatamente trattato o carcinoma uroteliale non muscolo-invasivo e pazienti con precedente storia di tumore maligno che sono stati liberi da malattia per più di 5 anni
6. Pazienti considerati a rischio di prolungamento dell'intervallo QTc pericoloso per la vita (ad es. storia personale o familiare di sindrome del QT lungo, presenza di pacemaker impiantabile o defibrillatore cardioverter impiantabile, ecc.)
7. Uso dei seguenti farmaci nei 6 mesi precedenti la somministrazione di EC1169: amiodarone, disopiramide, dofetilide, dronedarone, flecanamide, ibutilide, chinidina o sotalolo
8. Qualsiasi altra grave malattia cardiaca o condizione medica come angina instabile, embolia polmonare o ipertensione incontrollata
9. Infezioni sistemiche note incluse, ma non limitate a, epatite B o C o HIV