Фаза 1 EC1169 у пациентов с рецидивирующим MCRPC

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь возможность подписать утвержденную форму информированного согласия (ICF).
• Возраст пациентов должен быть ≥ 18 лет.
• Пациенты должны иметь гистологическое, патологическое и/или цитологическое подтверждение рака предстательной железы.
• Пациенты должны иметь прогрессирующий, метастатический, резистентный к кастрации рак предстательной железы (мКРРПЖ), как определено ниже:

• Документально подтвержденный прогрессирующий метастатический КРРПЖ будет основываться как минимум на одном из следующих критериев:

  • Прогрессирование ПСА определяется как увеличение на 25% по сравнению с исходным значением с увеличением абсолютного значения не менее чем на 2 нг/мл, что подтверждается другим уровнем ПСА с интервалом минимум в 1 неделю и минимальным уровнем ПСА 2 нг/мл.
  • Прогрессирование мягких тканей определяется как увеличение на ≥ 20% суммы наибольшего диаметра (LD) всех поражений-мишеней на основе наименьшей суммы LD с момента начала лечения или появление одного или нескольких новых поражений.
  • Прогрессирование заболевания костей (поддающееся оценке заболевание) или (новые поражения костей) при сканировании костей.
• Пациенты должны иметь предшествующую и/или текущую андроген-депривационную терапию и кастрированный уровень тестостерона в сыворотке (<50 нг/дл).
• Пациенты должны были прогрессировать на абиратероне и/или энзалутамиде.
• Пациенты должны ранее лечиться таксанами, за исключением случаев противопоказаний (например, плохое функциональное состояние, возраст или выбор пациента)
• Пациенты должны иметь статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
• У пациентов должно быть по крайней мере одно поддающееся измерению поражение, за которым можно наблюдать для оценки ответа на исходную визуализацию, полученную не более чем за 28 дней до начала исследуемой терапии. Исходная и последующая рентгенологическая оценка заболевания должна включать сканирование костей, выполненное либо с использованием дифосфонатов, меченных технецием-99m, либо с использованием фторида натрия с фтором-18, ПЭТ или ПЭТ/КТ в соответствии с местным стандартом лечения пациентов с раком предстательной железы.
• Пациенты с симптоматическими метастазами в ЦНС должны получать терапию (хирургическое вмешательство, XRT, гамма-нож), быть неврологически стабильными и не принимать стероиды. Пациент должен отказаться от стероидов не менее чем за 14 дней до предварительной регистрации. Бессимптомное метастатическое заболевание ЦНС без сопутствующего отека, сдвига, потребности в стероидах или противосудорожных препаратах допускается после обсуждения с медицинским монитором спонсора. Для пациентов с метастазами в ЦНС в анамнезе исходная и последующая радиологическая визуализация должны включать оценку головного мозга (предпочтительно МРТ или КТ с контрастом).
• Пациенты должны были восстановиться (до исходного уровня/стабилизации) после предшествующей терапии острой токсичности.

• Пациенты с предшествующей лучевой терапией имеют право на участие, если они соответствуют следующим критериям:

  • Предварительная лучевая терапия должна быть завершена как минимум за 4 недели до начала исследуемой терапии.
  • Перед началом исследуемой терапии пациент должен оправиться от острых токсических эффектов лечения.

• Пациенты должны иметь адекватную функцию органов:

  • Резерв костного мозга: абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л. Тромбоциты ≥ 100 x 109/л. Гемоглобин ≥ 9 г/дл.
  • Сердечный:
  • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) равна или превышает установленный нижний предел нормы. ФВ ЛЖ необходимо оценить в течение 28 дней до начала исследуемой терапии.
  • Сердечный тропонин I в пределах нормы.
• Печень: общий билирубин ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН). Аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 3,0 x ВГН ИЛИ ≤ 5,0 x ВГН для пациентов с метастазами в печень.
• Почки: креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ВГН или для пациентов с креатинином сыворотки > 1,5 ВГН, клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин.

Критерий исключения:

• Более 3 предшествующих системных противораковых терапий (например, цитотоксические агенты, биологические агенты) схемы лечения метастатического заболевания
• Предшествующее лечение самарием-153 или стронцием-89.
• Любая системная противораковая терапия (например, химиотерапия, иммунотерапия или биологическая терапия [включая моноклональные антитела]) в течение 28 дней до начала исследуемой терапии.
• Известная гиперчувствительность к компонентам исследуемой терапии или ее аналогам.
• Карциноматозный менингит и/или симптоматические метастазы в центральную нервную систему (ЦНС).
• Злокачественные новообразования, которые, как ожидается, изменят ожидаемую продолжительность жизни или могут помешать оценке заболевания. Пациенты с надлежащим образом пролеченным немеланомным раком кожи и пациенты со злокачественными новообразованиями в анамнезе, у которых не было заболевания более 3 лет, имеют право на участие.
• Нейропатия CTCAE > 2 степени
• Интервал QTc > 480 мс.
• История ишемической болезни сердца, которая возникла в течение 6 месяцев до включения в исследование.
• Любые другие серьезные сердечные заболевания или медицинские состояния, такие как нестабильная стенокардия, тромбоэмболия легочной артерии или неконтролируемая гипертензия.
• Другая одновременная химиотерапия, иммунотерапия, лучевая терапия или экспериментальная терапия.
• Активные неконтролируемые инфекции
• Известные активные инфекции гепатита В или С

Критерии включения в часть B:

Для того, чтобы претендовать на зачисление, необходимо соответствовать следующим критериям:

1. Пациенты должны иметь возможность понимать и подписали утвержденную МКФ
2. Пациенты должны быть мужчинами ≥ 18 лет
3. Пациенты должны иметь гистологическое, патологическое и/или цитологическое подтверждение рака предстательной железы.

4. Пациенты должны иметь прогрессирующий мКРРПЖ, определяемый при наличии хотя бы одного из следующих критериев:

   1. Прогрессирование ПСА определяется как увеличение на 25% по сравнению с исходным значением > 2 нг/мл с увеличением абсолютного значения не менее чем на 2 нг/мл, что подтверждается другим уровнем ПСА с интервалом минимум в 1 неделю. Исходный уровень определяется как самый низкий уровень ПСА с момента начала самой последней предшествующей терапии.
   2. Прогрессирование мягких тканей, определяемое как увеличение ≥ 20% суммы диаметров (SOD; короткая ось для узловых поражений и длинная ось для неузловых поражений) всех целевых поражений на основе наименьшего SOD, или появление одного или больше новых поражений с момента начала самой последней предшествующей терапии
   3. Прогрессирование заболевания костей по критериям PCWG3
5. У пациентов должен быть кастрированный уровень сывороточного тестостерона (< 50 нг/дл).
6. Для включения в когорту 1 пациенты с мКРРПЖ должны иметь прогрессирование во время приема (или после приема) абиратерона и/или энзалутамида, но не должны ранее получать системную химиотерапию на основе таксанов по поводу мКРРПЖ (предыдущее лечение шестью циклами доцетаксела при метастатической чувствительной к кастрации рак предстательной железы (mCSPC) допустим). ПРИМЕЧАНИЕ: пациенты, получающие менее 2 циклов лечения на основе таксана из-за непереносимости, имеют право на участие в когорте 1.
7. Для включения в когорту 2 пациенты с мКРРПЖ должны иметь прогрессирование во время приема (или после приема) абиратерона и/или энзалутамида, а также должно прогрессировать после получения ≥ 2 циклов лечения мКРРПЖ на основе таксанов.
8. Пациенты должны иметь статус работоспособности ECOG 0 или 1.
9. Пациенты должны иметь по крайней мере одно метастатическое поражение, которое можно проследить на исходной визуализации, полученной не более чем за 28 дней до начала исследуемой терапии. Исходная и последующая радиологическая оценка заболевания должна включать сканирование костей, выполненное с использованием дифосфонатов, меченных 99mTc.
10. Пациенты с метастазами в ЦНС в анамнезе должны получать терапию (хирургическое вмешательство, лучевая терапия, гамма-нож) и быть неврологически стабильными, бессимптомными и не получать кортикостероиды для поддержания неврологической целостности. Пациенты с эпидуральным заболеванием, заболеванием канала и предшествующим поражением спинного мозга имеют право, если эти области были обработаны, стабильны и не имеют неврологических нарушений. Для пациентов с паренхиматозными метастазами в ЦНС (или метастазами в ЦНС в анамнезе) исходная и последующая радиологическая визуализация должны включать оценку головного мозга (предпочтительнее МРТ или КТ с контрастом).
11. Пациенты должны восстановиться (до исходного уровня/стабилизации) после предшествующей химио- или лучевой терапии, а связанные с ними острые токсические эффекты должны разрешиться до уровня 1 или ниже по шкале NCI CTCAE v4, за исключением алопеции.

12. Пациенты должны иметь адекватную функцию органов:

    а) Резерв костного мозга: АЧН ≥ 1,5 x 109/л, тромбоциты ≥ 100 x 109/л, гемоглобин ≥ 9 г/дл b) Сердечные: i) QTcF < 450 мс по крайней мере на 2 из 3 скрининговых ЭКГ. Определение QTcF на месте может быть использовано для целей скрининга. ii) ФВ ЛЖ равна или превышает нижний предел нормы, установленный учреждением. ФВ ЛЖ необходимо оценить в течение 7-10 дней до начала исследуемой терапии. iii) Сердечный тропонин I в пределах нормы (в соответствии с местным учреждением). c) Печень: общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН, АЛТ, АСТ ≤ 3,0 x ВГН ИЛИ ≤ 5,0 x ВГН для пациентов с метастазами в печень d) Почки: креатинин сыворотки/плазмы ≤ 1,5 x ВГН или для пациентов с креатинином сыворотки/плазмы > 1,5 ВГН, клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин.

Критерии исключения для части B:

Наличие любого из следующего исключает пациента из исследования:

1. Предыдущее лечение самарием-153, стронцием-89, рением-186 или радием-223 в течение 6 месяцев после начала (т. е. цикл 1, день 1) EC1169
2. Любая системная противораковая терапия (например, химиотерапия, иммунотерапия или биологическая терапия (включая моноклональные антитела) или экспериментальная противораковая терапия) в течение 28 дней до начала исследуемой терапии. Примечание: постоянная кастрирующая терапия агонистом или антагонистом ГнРГ является обязательной для обеспечения кастрационного уровня сывороточного тестостерона <50 нг/дл, за исключением пациентов, перенесших орхиэктомию. Допускается продолжение приема бисфосфонатов или деносумаба (т. е. никаких изменений в течение 30 дней до цикла 1, день 1). Пациентам, которые получают дозу EC1169 по другому протоколу Endocyte, не требуется период вымывания для EC1169.
3. Известная гиперчувствительность к компонентам исследуемой терапии. (Пожалуйста, обратитесь к Разделу 1, Состав EC1169 и EC0652, в соответствующих Руководствах по аптекам)
4. Карциноматозный менингит и/или симптоматические метастазы в ЦНС
5. Сопутствующие злокачественные новообразования, которые, как ожидается, изменят ожидаемую продолжительность жизни (например, НМРЛ и т. д.) или могут помешать оценке рака предстательной железы (например, лимфома, поражающая периаортальные узлы). Пациенты с адекватно пролеченным немеланомным раком кожи или неинвазивной мышечной уротелиальной карциномой, а также пациенты со злокачественными новообразованиями в анамнезе, у которых не было признаков заболевания более 5 лет, имеют право на участие.
6. Пациенты с риском опасного для жизни удлинения интервала QTc (т. е. синдром удлиненного интервала QT в личном или семейном анамнезе, наличие имплантируемого кардиостимулятора или имплантируемого кардиовертера-дефибриллятора и т. д.)
7. Использование следующих препаратов в течение 6 месяцев до введения EC1169: амиодарон, дизопирамид, дофетилид, дронедарон, флеканамид, ибутилид, хинидин или соталол.
8. Любые другие серьезные сердечные заболевания или медицинские состояния, такие как нестабильная стенокардия, легочная эмболия или неконтролируемая гипертензия.
9. Известные системные инфекции, включая, помимо прочего, гепатит B или C или ВИЧ.