Fase 1 av EC1169 hos pasienter med tilbakevendende MCRPC

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha mulighet til å signere et godkjent skjema for informert samtykke (ICF).
• Pasienter må være ≥ 18 år.
• Pasienter må ha histologisk, patologisk og/eller cytologisk bekreftelse på prostatakreft.
• Pasienter må ha progressiv, metastatisk, kastrasjonsresistent prostatakreft (mCRPC) som definert nedenfor:

• Dokumentert progressiv metastatisk CRPC vil være basert på minst ett av følgende kriterier:

  • PSA-progresjon definert som 25 % økning over baseline-verdien med en økning i absoluttverdien på minst 2 ng/ml som bekreftes av et annet PSA-nivå med minimum 1 ukes intervall og minimum PSA på 2 ng/ml.
  • Bløtvevsprogresjon definert som en økning ≥ 20 % i summen av den lengste diameteren (LD) av alle mållesjoner basert på den minste summen av LD siden behandlingen startet eller utseendet til en eller flere nye lesjoner.
  • Progresjon av beinsykdom (evaluerbar sykdom) eller (ny(e) benlesjon(er)) ved beinskanning.
• Pasienter må ha tidligere og/eller pågående androgen-deprivasjonsbehandling og et kastratnivå av serumtestosteron (<50 ng/dL).
• Pasienter må ha utviklet abirateron og/eller enzalutamid.
• Pasienter må tidligere ha blitt behandlet med en taxan unntatt i tilfeller av kontraindikasjoner (f. dårlig ytelsesstatus, alder eller pasientvalg)
• Pasienter må ha ytelsesstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 eller 1.
• Pasienter må ha minst én målbar lesjon som kan følges for responsvurdering på baseline-avbildning oppnådd ikke mer enn 28 dager før studiebehandlingen starter. Baseline og oppfølging av radiologisk sykdomsvurdering må inkludere beinskanninger utført med enten Technetium-99m-merkede difosfonater eller Fluor-18 natriumfluorid PET eller PET/CT, i henhold til den lokale standarden for omsorg for pasienter med prostatakreft.
• Pasienter med CNS-metastaser som er symptomatiske må ha fått behandling (kirurgi, XRT, gammakniv) og være nevrologisk stabile og fri for steroider. Pasienten bør være fri for steroider minst 14 dager før forhåndsregistrering. Asymptomatisk CNS-metastatisk sykdom uten assosiert ødem, skift, behov for steroider eller anti-anfallsmedisiner er kvalifisert etter diskusjon med sponsor medisinsk monitor. For pasienter med en historie med CNS-metastaser, må baseline og påfølgende radiologisk avbildning inkludere evaluering av hjernen (MR foretrukket eller CT med kontrast)
• Pasienter må ha kommet seg (til baseline/stabilisering) fra tidligere behandlingsassosierte akutte toksisiteter.

• Pasienter med tidligere strålebehandling er kvalifisert hvis de oppfyller følgende kriterier:

  • Tidligere strålebehandling må fullføres minst 4 uker før pasienten starter studieterapi.
  • Pasienten må ha kommet seg etter de akutte toksiske effektene av behandlingen før studieterapi starter.

• Pasienter må ha tilstrekkelig organfunksjon:

  • Benmargsreserve: Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 109/L. Blodplater ≥ 100 x 109/L. Hemoglobin ≥ 9 g/dL.
  • Hjerte:
  • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) lik eller større enn den institusjonelle nedre normalgrensen. LVEF må evalueres innen 28 dager før start av studieterapi.
  • Hjertetroponin I innenfor normalgrense.
• Lever: Total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN). Alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) ≤ 3,0 x ULN ELLER ≤ 5,0 x ULN for pasienter med levermetastaser.
• Nyre: Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN, eller for pasienter med serumkreatinin > 1,5 ULN, kreatininclearance ≥ 50 ml/min.

Ekskluderingskriterier:

• Mer enn 3 tidligere systemiske anti-kreftbehandlinger (f. cytotoksiske midler, biologiske midler) regimer for metastatisk sykdom
• Tidligere behandling med Samarium-153 eller Strontium-89.
• Enhver systemisk anti-kreftbehandling (f.eks. kjemoterapi, immunterapi eller biologisk terapi [inkludert monoklonale antistoffer]) innen 28 dager før start av studieterapi.
• Kjent overfølsomhet overfor komponentene i studieterapien eller dens analoger.
• Karsinomatøs meningitt og/eller symptomatiske metastaser i sentralnervesystemet (CNS).
• Maligniteter som forventes å endre forventet levealder eller kan forstyrre sykdomsvurderingen. Pasienter med adekvat behandlet ikke-melanom hudkreft og pasienter med tidligere malignitetshistorie som har vært sykdomsfrie i mer enn 3 år er kvalifisert.
• Nevropati CTCAE grad > 2
• QTc-intervall på > 480 ms.
• Anamnese med iskemisk hjertesykdom som har oppstått innen 6 måneder før studiestart.
• Enhver annen alvorlig hjertesykdom eller medisinske tilstander som ustabil angina, lungeemboli eller ukontrollert hypertensjon.
• Annen samtidig kjemoterapi, immunterapi, strålebehandling eller undersøkelsesbehandling.
• Aktive ukontrollerte infeksjoner
• Kjente aktive hepatitt B- eller C-infeksjoner

Inkluderingskriterier for del B:

For å kvalifisere for påmelding må følgende kriterier være oppfylt:

1. Pasienter må ha evne til å forstå, og ha signert en godkjent ICF
2. Pasienter må være menn ≥ 18 år
3. Pasienter må ha histologisk, patologisk og/eller cytologisk bekreftelse på prostatakreft

4. Pasienter må ha progressiv mCRPC definert ved å oppfylle minst ett av følgende kriterier:

   1. PSA-progresjon definert som 25 % økning over en baseline-verdi på > 2 ng/ml med en økning i absoluttverdien på minst 2 ng/ml som bekreftes av et annet PSA-nivå med minimum 1 ukes intervall. Baseline er definert som PSA-nadirnivået siden oppstart av siste tidligere behandling
   2. Bløtvevsprogresjon definert som en økning ≥ 20 % i summen av diameteren (SOD; kort akse for nodale lesjoner og lang akse for ikke-nodale lesjoner) av alle mållesjoner basert på den minste SOD, eller utseendet til en eller flere nye lesjoner siden starten av den siste tidligere behandlingen
   3. Progresjon av bensykdom i henhold til PCWG3-kriterier
5. Pasienter må ha et kastratnivå av serumtestosteron (< 50 ng/dL)
6. For inkludering i kohort 1, må mCRPC-pasienter ha utviklet seg mens de fikk (eller etter å ha mottatt) abirateron og/eller enzalutamid, men må ikke tidligere ha mottatt taxanbasert systemisk kjemoterapi for mCRPC (tidligere behandling med seks sykluser med docetaxel for metastatisk kastrasjonsfølsomme prostatakreft (mCSPC) er tillatt). MERK: Pasienter som får færre enn 2 sykluser med taxanbasert regime på grunn av intoleranse er kvalifisert for kohort 1.
7. For inkludering i kohort 2, må mCRPC-pasienter ha progrediert mens de fikk (eller etter å ha mottatt) abirateron og/eller enzalutamid og må ha progrediert etter å ha mottatt ≥ 2 sykluser av et taxanbasert regime for mCRPC.
8. Pasienter må ha en ECOG-ytelsesstatus på 0 eller 1
9. Pasienter må ha minst én metastatisk lesjon som kan følges ved baseline-avbildning tatt ikke mer enn 28 dager før studiebehandlingen starter. Baseline og oppfølging av radiologisk sykdomsvurderinger må inkludere beinskanninger utført med 99mTc-merkede difosfonater
10. Pasienter med en historie med CNS-metastaser må ha mottatt behandling (kirurgi, strålebehandling, gammakniv) og være nevrologisk stabile, asymptomatiske og ikke få kortikosteroider for å opprettholde nevrologisk integritet. Pasienter med epidural sykdom, kanalsykdom og tidligere ledningsinvolvering er kvalifisert hvis disse områdene har blitt behandlet, er stabile og ikke nevrologisk svekket. For pasienter med parenkymal CNS-metastase (eller en historie med CNS-metastase), må baseline og påfølgende radiologisk avbildning inkludere evaluering av hjernen (MRI foretrukket eller CT med kontrast)
11. Pasienter må ha kommet seg (til baseline/stabilisering) fra tidligere kjemo- eller strålebehandling og assosiert akutt toksisitet må ha gått over til en NCI CTCAE v4 grad 1 eller lavere, med unntak av alopecia

12. Pasienter må ha tilstrekkelig organfunksjon:

    a) Benmargsreserve: ANC ≥ 1,5 x 109/L, blodplater ≥ 100 x 109/L, hemoglobin ≥ 9 g/dL b) Hjerte: i) QTcF < 450 msek på minst 2 av 3 screening-EKG. Bestemmelse på stedet av QTcF kan brukes til screeningformål ii) LVEF lik eller større enn den institusjonelle nedre normalgrensen. LVEF må evalueres innen 7 til 10 dager før start av studieterapi iii) Hjertetroponin I innenfor normalgrense (i henhold til lokal institusjon) c) Lever: Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN, ALT, ASAT ≤ 3,0 x ULN ELLER ≤ 5,0 x ULN for pasienter med levermetastaser d) Nyre: Serum/plasma kreatinin ≤ 1,5 x ULN, eller for pasienter med serum/plasma kreatinin > 1,5 ULN, kreatininclearance ≥ 50 mL/min.

Ekskluderingskriterier for del B:

Tilstedeværelsen av noe av følgende vil ekskludere pasienten fra studien:

1. Tidligere behandling med Samarium-153, Strontium-89, Rhenium-186 eller Radium-223 innen 6 måneder etter oppstart (dvs. syklus 1 dag 1) EC1169
2. Enhver systemisk anti-kreftterapi (f.eks. kjemoterapi, immunterapi eller biologisk terapi (inkludert monoklonale antistoffer), eller eksperimentell anti-kreftterapi) innen 28 dager før studiebehandlingen starter. Merk: Pågående kastreringsbehandling med en GnRH-agonist eller -antagonist er obligatorisk for å sikre et kastratnivå av serumtestosteron <50 ng/dL, bortsett fra hos pasienter som har gjennomgått en orkiektomi. Bisfosfonater eller denosumab fortsettelse er tillatt (dvs. ingen endring i 30 dager før syklus 1 dag 1). Pasienter som får en dose EC1169 under en annen Endocyte-protokoll trenger ikke en utvaskingsperiode for EC1169
3. Kjent overfølsomhet overfor komponentene i studieterapien. (Vennligst referer til del 1, Formulering av EC1169 og EC0652, i de respektive apotekhåndbøkene)
4. Karsinomatøs meningitt og/eller symptomatiske CNS-metastaser
5. Samtidige maligniteter som forventes å endre forventet levealder (f.eks. NSCLC, etc.) eller som kan forstyrre vurderingen av prostatakreft (f.eks. lymfom som involverer de periortiske noder). Pasienter med adekvat behandlet ikke-melanom hudkreft eller ikke-muskelinvasivt urotelialt karsinom, og pasienter med tidligere malignitetshistorie som har vært sykdomsfrie i mer enn 5 år er kvalifisert
6. Pasienter som anses i fare for livstruende QTc-forlengelse (dvs. personlig eller familiehistorie med langt QT-syndrom, tilstedeværelse av implanterbar pacemaker eller implanterbar cardioverter-defibrillator, etc.)
7. Bruk av følgende medisiner innen 6 måneder før EC1169-administrasjon: amiodaron, disopyramid, dofetilid, dronedaron, flekanamid, ibutilid, kinidin eller sotalol
8. Enhver annen alvorlig hjertesykdom eller medisinske tilstander som ustabil angina, lungeemboli eller ukontrollert hypertensjon
9. Kjente systemiske infeksjoner inkludert, men ikke begrenset til hepatitt B eller C, eller HIV