Faza 1 EC1169 u pacjentów z nawracającym MCRPC

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć możliwość podpisania zatwierdzonego formularza świadomej zgody (ICF).
• Pacjenci muszą być w wieku ≥ 18 lat.
• Pacjenci muszą mieć histologiczne, patologiczne i/lub cytologiczne potwierdzenie raka prostaty.
• Pacjenci muszą mieć postępującego, przerzutowego, opornego na kastrację raka gruczołu krokowego (mCRPC), jak zdefiniowano poniżej:

• Udokumentowany postępujący CRPC z przerzutami będzie oparty na co najmniej jednym z następujących kryteriów:

  • Progresję PSA zdefiniowano jako wzrost o 25% w stosunku do wartości początkowej ze wzrostem wartości bezwzględnej o co najmniej 2 ng/ml, który jest potwierdzony innym poziomem PSA w odstępie minimum 1 tygodnia i minimalnym PSA równym 2 ng/ml.
  • Progresja tkanek miękkich zdefiniowana jako zwiększenie o ≥ 20% sumy najdłuższej średnicy (LD) wszystkich docelowych zmian na podstawie najmniejszej sumy LD od rozpoczęcia leczenia lub pojawienie się jednej lub więcej nowych zmian.
  • Progresja choroby kości (choroba możliwa do oceny) lub (nowe zmiany kostne) na podstawie scyntygrafii kości.
• Pacjenci muszą mieć wcześniejszą i/lub trwającą terapię deprywacji androgenów oraz kastracyjny poziom testosteronu w surowicy (<50 ng/dl).
• Pacjenci musieli mieć progresję po abirateronie i (lub) enzalutamidzie.
• Pacjenci muszą być wcześniej leczeni taksanem, z wyjątkiem przypadków przeciwwskazań (np. zły stan sprawności, wiek lub wybór pacjenta)
• Pacjenci muszą mieć stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) równy 0 lub 1.
• Pacjenci muszą mieć co najmniej jedną mierzalną zmianę, którą można obserwować w celu oceny odpowiedzi na wyjściowe obrazowanie uzyskane nie więcej niż 28 dni przed rozpoczęciem badanej terapii. Wyjściowa i kontrolna ocena radiologiczna choroby musi obejmować scyntygrafię kości wykonaną za pomocą difosfonianów znakowanych technetem-99m lub fluorku sodu fluorku-18 PET lub PET/CT, zgodnie z lokalnymi standardami opieki nad pacjentami z rakiem prostaty.
• Pacjenci z objawowymi przerzutami do OUN muszą otrzymać leczenie (zabieg chirurgiczny, XRT, nóż gamma) oraz być stabilni neurologicznie i nie przyjmować sterydów. Pacjent powinien odstawić sterydy co najmniej 14 dni przed rejestracją wstępną. Bezobjawowa choroba przerzutowa do OUN bez towarzyszącego obrzęku, przesunięcia, konieczności stosowania sterydów lub leków przeciwdrgawkowych kwalifikuje się po omówieniu z monitorem medycznym sponsora. W przypadku pacjentów z przerzutami do OUN w wywiadzie, wyjściowe i późniejsze obrazowanie radiologiczne musi obejmować ocenę mózgu (preferowany rezonans magnetyczny lub tomografia komputerowa z kontrastem)
• Pacjenci musieli powrócić (do stanu wyjściowego/stabilizacji) po ostrych toksycznościach związanych z wcześniejszą terapią.

• Pacjenci po wcześniejszej radioterapii kwalifikują się, jeśli spełniają następujące kryteria:

  • Wcześniejszą radioterapię należy zakończyć co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem przez pacjenta badanej terapii.
  • Pacjent musiał wyzdrowieć z ostrych toksycznych skutków leczenia przed rozpoczęciem badanej terapii.

• Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność narządów:

  • Rezerwa szpiku kostnego: Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/l. Płytki krwi ≥ 100 x 109/l. Hemoglobina ≥ 9 g/dl.
  • Sercowy:
  • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) równa lub większa od ustalonej w placówce dolnej granicy normy. LVEF należy ocenić w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem badanej terapii.
  • Troponina sercowa I w normie.
• Wątroba: bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN). Aminotransferaza alaninowa (ALT), aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) ≤ 3,0 x GGN LUB ≤ 5,0 x GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby.
• Nerki: Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub u pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 1,5 GGN, klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min.

Kryteria wyłączenia:

• Ponad 3 wcześniejsze ogólnoustrojowe terapie przeciwnowotworowe (np. środki cytotoksyczne, środki biologiczne) schematy leczenia choroby przerzutowej
• Wcześniejsze leczenie Samaru-153 lub Strontem-89.
• Każda ogólnoustrojowa terapia przeciwnowotworowa (np. chemioterapia, immunoterapia lub terapia biologiczna [w tym przeciwciała monoklonalne]) w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem badanej terapii.
• Znana nadwrażliwość na składniki badanej terapii lub jej analogi.
• Rakowate zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i/lub objawowe przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN).
• Nowotwory złośliwe, które mogą zmienić oczekiwaną długość życia lub mogą zakłócać ocenę choroby. Kwalifikują się pacjenci z odpowiednio leczonym nieczerniakowym rakiem skóry oraz pacjenci z nowotworem złośliwym w wywiadzie, którzy byli wolni od choroby przez ponad 3 lata.
• Neuropatia stopnia CTCAE > 2
• Odstęp QTc > 480 ms.
• Historia choroby niedokrwiennej serca, która wystąpiła w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania.
• Wszelkie inne poważne choroby serca lub schorzenia, takie jak niestabilna dusznica bolesna, zatorowość płucna lub niekontrolowane nadciśnienie.
• Inna jednoczesna chemioterapia, immunoterapia, radioterapia lub terapia eksperymentalna.
• Aktywne niekontrolowane infekcje
• Znane aktywne infekcje wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C

Kryteria włączenia do części B:

Aby zakwalifikować się do rejestracji, należy spełnić następujące kryteria:

1. Pacjenci muszą być w stanie zrozumieć i podpisać zatwierdzoną ICF
2. Pacjenci muszą być płci męskiej w wieku ≥ 18 lat
3. Pacjenci muszą mieć histologiczne, patologiczne i/lub cytologiczne potwierdzenie raka prostaty

4. Pacjenci muszą mieć progresywną mCRPC określoną przez spełnienie co najmniej jednego z następujących kryteriów:

   1. Progresję PSA zdefiniowano jako wzrost o 25% w stosunku do wartości początkowej > 2 ng/ml ze wzrostem wartości bezwzględnej o co najmniej 2 ng/ml, który jest potwierdzony innym poziomem PSA w odstępie co najmniej 1 tygodnia. Linię wyjściową definiuje się jako nadir PSA od rozpoczęcia ostatniej wcześniejszej terapii
   2. Progresja tkanek miękkich zdefiniowana jako zwiększenie o ≥ 20% sumy średnic (SOD; oś krótka w przypadku zmian węzłowych i oś długa w przypadku zmian bezwęzłowych) wszystkich docelowych zmian na podstawie najmniejszego SOD lub pojawienie się jednego lub więcej nowych zmian od początku ostatniej wcześniejszej terapii
   3. Progresja choroby kości według kryteriów PCWG3
5. Pacjenci muszą mieć kastracyjny poziom testosteronu w surowicy (< 50 ng/dl)
6. W celu włączenia do Kohorty 1 pacjenci z mCRPC musieli mieć progresję podczas otrzymywania (lub po otrzymaniu) abirateronu i (lub) enzalutamidu, ale nie mogli wcześniej otrzymywać systemowej chemioterapii opartej na taksanie z powodu mCRPC (uprzednie leczenie sześcioma cyklami docetakselu w przypadku wrażliwych na kastrację przerzutów rak prostaty (mCSPC) jest dopuszczalny). UWAGA: pacjenci otrzymujący mniej niż 2 cykle schematu opartego na taksanie z powodu nietolerancji kwalifikują się do kohorty 1.
7. W celu włączenia do Kohorty 2 pacjenci z mCRPC musieli mieć progresję podczas otrzymywania (lub po otrzymaniu) abirateronu i (lub) enzalutamidu oraz progresję po otrzymaniu ≥ 2 cykli schematu leczenia mCRPC opartego na taksanach.
8. Stan sprawności pacjentów w skali ECOG musi wynosić 0 lub 1
9. Pacjenci muszą mieć co najmniej jedną zmianę przerzutową, którą można obserwować na podstawie podstawowego obrazowania uzyskanego nie więcej niż 28 dni przed rozpoczęciem badanej terapii. Wyjściowa i kontrolna radiologiczna ocena choroby musi obejmować scyntygrafię kości wykonaną za pomocą difosfonianów znakowanych 99mTc
10. Pacjenci z przerzutami do OUN w wywiadzie muszą być leczeni (zabieg chirurgiczny, radioterapia, nóż gamma) i być stabilni neurologicznie, bezobjawowi i nieotrzymujący kortykosteroidów w celu utrzymania integralności neurologicznej. Pacjenci z chorobą zewnątrzoponową, chorobą kanałów i wcześniejszym zajęciem rdzenia kręgowego kwalifikują się, jeśli te obszary były leczone, są stabilne i nie mają zaburzeń neurologicznych. W przypadku pacjentów z przerzutami miąższowymi do OUN (lub przerzutami do OUN w wywiadzie), wyjściowe i późniejsze obrazowanie radiologiczne musi obejmować ocenę mózgu (preferowany rezonans magnetyczny lub tomografia komputerowa z kontrastem)
11. Pacjenci muszą powrócić (do stanu wyjściowego/stabilizacji) po wcześniejszej chemio- lub radioterapii, a związana z tym ostra toksyczność musi ustąpić do stopnia 1. lub niższego wg NCI CTCAE v4, z wyjątkiem łysienia

12. Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność narządów:

    a) Rezerwa szpiku kostnego: ANC ≥ 1,5 x 109/l, płytki krwi ≥ 100 x 109/l, hemoglobina ≥ 9 g/dl b) Serce: i) QTcF < 450 ms na co najmniej 2 z 3 badań przesiewowych EKG. Oznaczenie QTcF na miejscu może być wykorzystane do celów badań przesiewowych ii) LVEF równa lub większa niż instytucjonalna dolna granica normy. LVEF należy ocenić w ciągu 7 do 10 dni przed rozpoczęciem badanej terapii iii) Troponina sercowa I w granicach normy (zgodnie z lokalną instytucją) c) Wątroba: bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN, ALT, AST ≤ 3,0 x GGN LUB ≤ 5,0 x GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby d) Nerki: stężenie kreatyniny w surowicy/osoczu ≤ 1,5 x GGN lub u pacjentów z stężeniem kreatyniny w surowicy/osoczu > 1,5 GGN, klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min

Kryteria wykluczenia dla części B:

Obecność któregokolwiek z poniższych elementów wykluczy pacjenta z badania:

1. Wcześniejsze leczenie Samaru-153, Strontu-89, Renu-186 lub Radu-223 w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia (tj. Cykl 1 Dzień 1) EC1169
2. Jakakolwiek ogólnoustrojowa terapia przeciwnowotworowa (np. chemioterapia, immunoterapia lub terapia biologiczna (w tym przeciwciała monoklonalne) lub eksperymentalna terapia przeciwnowotworowa) w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem badanej terapii. Uwaga: Ciągła terapia kastracyjna agonistą lub antagonistą GnRH jest obowiązkowa w celu zapewnienia kastracyjnego poziomu testosteronu w surowicy <50 ng/dl, z wyjątkiem pacjentów, którzy przeszli orchiektomię. Dopuszczalna jest kontynuacja leczenia bisfosfonianami lub denosumabem (tzn. brak zmiany przez 30 dni poprzedzających dzień 1. cyklu). Pacjenci, którzy otrzymują dawkę EC1169 zgodnie z innym protokołem Endocyte, nie potrzebują okresu wypłukiwania EC1169
3. Znana nadwrażliwość na składniki badanej terapii. (Proszę odnieść się do Sekcji 1, Formuła EC1169 i EC0652, w odpowiednich Podręcznikach Farmacji)
4. Rakotwórcze zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i/lub objawowe przerzuty do OUN
5. Współistniejące nowotwory, które mogą zmienić oczekiwaną długość życia (np. NSCLC itp.) lub które mogą zakłócać ocenę raka gruczołu krokowego (np. chłoniak obejmujący węzły okołoaortalne). Pacjenci z odpowiednio leczonym nieczerniakowym rakiem skóry lub nieinwazyjnym rakiem urotelialnym oraz pacjenci z chorobą nowotworową w wywiadzie, którzy nie chorowali przez ponad 5 lat, kwalifikują się
6. Pacjenci, u których występuje ryzyko zagrażającego życiu wydłużenia odstępu QTc (tj. zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie osobistym lub rodzinnym, obecność wszczepionego stymulatora serca lub wszczepialnego kardiowertera-defibrylatora itp.)
7. Stosowanie następujących leków w ciągu 6 miesięcy przed podaniem EC1169: amiodaron, dyzopiramid, dofetylid, dronedaron, flekanamid, ibutylid, chinidyna lub sotalol
8. Wszelkie inne poważne choroby serca lub schorzenia, takie jak niestabilna dusznica bolesna, zatorowość płucna lub niekontrolowane nadciśnienie
9. Znane zakażenia ogólnoustrojowe, w tym między innymi wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C lub HIV