Phase 1 von EC1169 bei Patienten mit rezidivierendem MCRPC

Einschlusskriterien:

• Patienten müssen in der Lage sein, eine genehmigte Einverständniserklärung (ICF) zu unterschreiben.
• Die Patienten müssen ≥ 18 Jahre alt sein.
• Patienten müssen eine histologische, pathologische und/oder zytologische Bestätigung von Prostatakrebs haben.
• Die Patienten müssen einen progressiven, metastasierten, kastrationsresistenten Prostatakrebs (mCRPC) haben, wie unten definiert:

• Ein dokumentierter progressiver metastasierter CRPC basiert auf mindestens einem der folgenden Kriterien:

  • PSA-Progression definiert als 25 % Anstieg gegenüber dem Ausgangswert mit einem Anstieg des absoluten Werts von mindestens 2 ng/ml, der durch einen anderen PSA-Wert mit einem Intervall von mindestens 1 Woche und einem PSA-Mindestwert von 2 ng/ml bestätigt wird.
  • Weichteilprogression, definiert als Zunahme ≥ 20 % der Summe des längsten Durchmessers (LD) aller Zielläsionen, basierend auf der kleinsten Summe LD seit Behandlungsbeginn oder dem Auftreten einer oder mehrerer neuer Läsionen.
  • Fortschreiten der Knochenerkrankung (auswertbare Erkrankung) oder (neue Knochenläsion(en)) durch Knochenscan.
• Die Patienten müssen eine vorherige und/oder andauernde Androgendeprivationstherapie und einen kastrierten Serumtestosteronspiegel (<50 ng/dl) haben.
• Die Patienten müssen unter Abirateron und/oder Enzalutamid eine Krankheitsprogression aufweisen.
• Die Patienten müssen zuvor mit einem Taxan behandelt worden sein, außer bei Kontraindikationen (z. schlechter Leistungsstatus, Alter oder Patientenwahl)
• Die Patienten müssen einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 haben.
• Die Patienten müssen mindestens eine messbare Läsion haben, die für die Beurteilung des Ansprechens anhand der Ausgangsbildgebung verfolgt werden kann, die nicht mehr als 28 Tage vor Beginn der Studientherapie erhalten wurde. Die radiologische Ausgangs- und Nachsorgebeurteilung der Erkrankung muss Knochenscans umfassen, die entweder mit Technetium-99m-markierten Diphosphonaten oder Fluor-18-Natriumfluorid-PET oder -PET/CT gemäß dem lokalen Behandlungsstandard für Patienten mit Prostatakrebs durchgeführt werden.
• Patienten mit ZNS-Metastasen, die symptomatisch sind, müssen eine Therapie erhalten haben (Operation, XRT, Gamma Knife) und neurologisch stabil und ohne Steroide sein. Der Patient sollte mindestens 14 Tage vor der Vorregistrierung keine Steroide mehr einnehmen. Asymptomatische metastasierende ZNS-Erkrankungen ohne damit verbundene Ödeme, Verschiebungen, die Notwendigkeit von Steroiden oder Antikonvulsiva sind nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor des Sponsors förderfähig. Bei Patienten mit ZNS-Metastasen in der Anamnese müssen die Ausgangsuntersuchung und die anschließende radiologische Bildgebung eine Beurteilung des Gehirns beinhalten (bevorzugt MRT oder CT mit Kontrastmittel).
• Die Patienten müssen sich von früheren therapieassoziierten akuten Toxizitäten erholt haben (bis zum Ausgangswert/Stabilisierung).

• Patienten mit vorheriger Strahlentherapie sind geeignet, wenn sie die folgenden Kriterien erfüllen:

  • Eine vorherige Strahlentherapie muss mindestens 4 Wochen vor Beginn der Studientherapie des Patienten abgeschlossen sein.
  • Der Patient muss sich vor Beginn der Studientherapie von den akuten toxischen Wirkungen der Behandlung erholt haben.

• Die Patienten müssen eine ausreichende Organfunktion haben:

  • Knochenmarkreserve: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l. Blutplättchen ≥ 100 x 109/l. Hämoglobin ≥ 9 g/dl.
  • Herz:
  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) gleich oder größer als die institutionelle Untergrenze des Normalwerts. LVEF muss innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studientherapie evaluiert werden.
  • Kardiales Troponin I innerhalb der normalen Grenzen.
• Leber: Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwertes (ULN). Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 3,0 x ULN ODER ≤ 5,0 x ULN bei Patienten mit Lebermetastasen.
• Nieren: Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder bei Patienten mit Serumkreatinin > 1,5 ULN, Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min.

Ausschlusskriterien:

• Mehr als 3 vorangegangene systemische Krebstherapien (z. zytotoxische Mittel, biologische Mittel) Therapien für metastasierende Erkrankungen
• Vorherige Behandlung mit Samarium-153 oder Strontium-89.
• Jede systemische Krebstherapie (z. Chemotherapie, Immuntherapie oder biologische Therapie [einschließlich monoklonaler Antikörper]) innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studientherapie.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen die Komponenten der Studientherapie oder ihrer Analoga.
• Karzinomatöse Meningitis und/oder symptomatische Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS).
• Malignome, von denen erwartet wird, dass sie die Lebenserwartung verändern oder die Krankheitsbeurteilung beeinträchtigen können. Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit adäquat behandeltem nicht-melanozytärem Hautkrebs und Patienten mit bösartigen Erkrankungen in der Vorgeschichte, die seit mehr als 3 Jahren krankheitsfrei sind.
• Neuropathie CTCAE-Grad > 2
• QTc-Intervall > 480 ms.
• Vorgeschichte einer ischämischen Herzerkrankung, die innerhalb von 6 Monaten vor Studieneintritt aufgetreten ist.
• Alle anderen schweren Herzerkrankungen oder Erkrankungen wie instabile Angina pectoris, Lungenembolie oder unkontrollierter Bluthochdruck.
• Andere gleichzeitige Chemotherapie, Immuntherapie, Strahlentherapie oder Prüftherapie.
• Aktive unkontrollierte Infektionen
• Bekannte aktive Hepatitis B- oder C-Infektion

Einschlusskriterien für Teil B:

Um sich für die Immatrikulation zu qualifizieren, müssen folgende Kriterien erfüllt sein:

1. Patienten müssen in der Lage sein, eine genehmigte ICF zu verstehen und unterzeichnet zu haben
2. Die Patienten müssen männlich ≥ 18 Jahre alt sein
3. Patienten müssen eine histologische, pathologische und/oder zytologische Bestätigung von Prostatakrebs haben

4. Die Patienten müssen ein progressives mCRPC haben, das durch die Erfüllung mindestens eines der folgenden Kriterien definiert ist:

   1. PSA-Progression definiert als 25 % Anstieg über einen Ausgangswert von > 2 ng/ml mit einem Anstieg des absoluten Werts von mindestens 2 ng/ml, der durch einen anderen PSA-Wert im Abstand von mindestens 1 Woche bestätigt wird. Die Baseline ist definiert als der PSA-Nadirwert seit Beginn der letzten vorangegangenen Therapie
   2. Weichteilprogression definiert als Zunahme ≥ 20 % der Summe des Durchmessers (SOD; kurze Achse für nodale Läsionen und lange Achse für nicht-nodale Läsionen) aller Zielläsionen basierend auf der kleinsten SOD oder dem Auftreten von einer oder mehr neue Läsionen seit Beginn der letzten vorherigen Therapie
   3. Fortschreiten der Knochenerkrankung gemäß PCWG3-Kriterien
5. Die Patienten müssen einen kastrierten Serumtestosteronspiegel haben (< 50 ng/dL)
6. Für die Aufnahme in Kohorte 1 müssen mCRPC-Patienten während der Behandlung (oder nach der Behandlung) mit Abirateron und/oder Enzalutamid eine Progression aufweisen, dürfen aber zuvor keine Taxan-basierte systemische Chemotherapie für mCRPC erhalten haben (vorherige Behandlung mit sechs Zyklen Docetaxel bei metastasiertem Kastrations-Sensitiv). Prostatakrebs (mCSPC) ist zulässig). HINWEIS: Patienten, die aufgrund einer Unverträglichkeit weniger als 2 Zyklen einer Taxan-basierten Therapie erhalten, kommen für Kohorte 1 infrage.
7. Um in Kohorte 2 aufgenommen zu werden, müssen mCRPC-Patienten während der Behandlung (oder nach der Behandlung) mit Abirateron und/oder Enzalutamid und nach Erhalt von ≥ 2 Zyklen eines Taxan-basierten Regimes für mCRPC eine Krankheitsprogression aufweisen.
8. Die Patienten müssen einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1 haben
9. Die Patienten müssen mindestens eine metastatische Läsion haben, die auf Basisbildgebung verfolgt werden kann, die nicht mehr als 28 Tage vor Beginn der Studientherapie erhalten wurde. Die radiologischen Ausgangs- und Nachuntersuchungen der Erkrankung müssen Knochenscans umfassen, die mit 99mTc-markierten Diphosphonaten durchgeführt wurden
10. Patienten mit ZNS-Metastasen in der Vorgeschichte müssen eine Therapie erhalten haben (Operation, Strahlentherapie, Gammamesser) und neurologisch stabil und asymptomatisch sein und dürfen keine Kortikosteroide zur Aufrechterhaltung der neurologischen Integrität erhalten. Patienten mit epiduraler Erkrankung, Gehörgangserkrankung und früherer Nabelschnurbeteiligung sind geeignet, wenn diese Bereiche behandelt wurden, stabil und nicht neurologisch beeinträchtigt sind. Bei Patienten mit parenchymalen ZNS-Metastasen (oder ZNS-Metastasen in der Anamnese) müssen die Ausgangsuntersuchung und die anschließende radiologische Bildgebung eine Beurteilung des Gehirns beinhalten (bevorzugt MRT oder CT mit Kontrastmittel).
11. Die Patienten müssen sich von einer vorangegangenen Chemo- oder Strahlentherapie erholt haben (auf den Ausgangswert/Stabilisierung) und die damit verbundenen akuten Toxizitäten müssen auf einen NCI CTCAE v4 Grad 1 oder weniger abgeklungen sein, mit Ausnahme von Alopezie

12. Die Patienten müssen eine ausreichende Organfunktion haben:

    a) Knochenmarksreserve: ANC ≥ 1,5 x 109/l, Blutplättchen ≥ 100 x 109/l, Hämoglobin ≥ 9 g/dl b) Herz: i) QTcF < 450 ms bei mindestens 2 von 3 Screening-EKGs. QTcF-Bestimmung vor Ort kann zu Screeningzwecken verwendet werden. ii) LVEF gleich oder größer als die institutionelle Untergrenze des Normalwerts. LVEF muss innerhalb von 7 bis 10 Tagen vor Beginn der Studientherapie evaluiert werden iii) Kardiales Troponin I innerhalb der normalen Grenzen (gemäß lokaler Institution) c) Leber: Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN, ALT, AST ≤ 3,0 x ULN ODER ≤ 5,0 x ULN für Patienten mit Lebermetastasen d) Nieren: Serum-/Plasma-Kreatinin ≤ 1,5 x ULN, oder für Patienten mit Serum-/Plasma-Kreatinin > 1,5 ULN, Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min

Ausschlusskriterien für Teil B:

Das Vorhandensein einer der folgenden Eigenschaften schließt den Patienten von der Studie aus:

1. Vorherige Behandlung mit Samarium-153, Strontium-89, Rhenium-186 oder Radium-223 innerhalb von 6 Monaten nach Beginn (d. h. Zyklus 1 Tag 1) EC1169
2. Jede systemische Krebstherapie (z. B. Chemotherapie, Immuntherapie oder biologische Therapie (einschließlich monoklonaler Antikörper) oder experimentelle Krebstherapie) innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studientherapie. Hinweis: Eine fortlaufende Kastrationstherapie mit einem GnRH-Agonisten oder -Antagonisten ist obligatorisch, um einen Kastrationsspiegel von Testosteron im Serum < 50 ng/dL zu gewährleisten, außer bei Patienten, die sich einer Orchiektomie unterzogen haben. Bisphosphonate oder Denosumab-Fortsetzung ist zulässig (d. h. keine Änderung für 30 Tage vor Tag 1 von Zyklus 1). Patienten, die eine Dosis EC1169 im Rahmen eines anderen Endozytenprotokolls erhalten, benötigen keine Auswaschphase für EC1169
3. Bekannte Überempfindlichkeit gegen die Bestandteile der Studientherapie. (Bitte beziehen Sie sich auf Abschnitt 1, Formulierung von EC1169 und EC0652, in den jeweiligen Pharmacy Manuals)
4. Karzinomatöse Meningitis und/oder symptomatische ZNS-Metastasen
5. Gleichzeitig auftretende maligne Erkrankungen, von denen erwartet wird, dass sie die Lebenserwartung verändern (z. B. NSCLC usw.) oder die die Beurteilung von Prostatakrebs beeinträchtigen können (z. B. Lymphom mit Beteiligung der periaortalen Knoten). Patienten mit adäquat behandeltem Nicht-Melanom-Hautkrebs oder nicht-muskelinvasivem Urothelkarzinom und Patienten mit bösartiger Vorgeschichte, die seit mehr als 5 Jahren krankheitsfrei sind, sind teilnahmeberechtigt
6. Patienten, bei denen das Risiko einer lebensbedrohlichen QTc-Verlängerung besteht (d. h. persönliche oder familiäre Vorgeschichte des Long-QT-Syndroms, Vorhandensein eines implantierbaren Schrittmachers oder implantierbaren Kardioverter-Defibrillators usw.)
7. Verwendung der folgenden Medikamente innerhalb von 6 Monaten vor der Verabreichung von EC1169: Amiodaron, Disopyramid, Dofetilid, Dronedaron, Flecanamid, Ibutilid, Chinidin oder Sotalol
8. Alle anderen schweren Herzerkrankungen oder Erkrankungen wie instabile Angina pectoris, Lungenembolie oder unkontrollierter Bluthochdruck
9. Bekannte systemische Infektionen einschließlich, aber nicht beschränkt auf Hepatitis B oder C oder HIV