Fase 1 de EC1169 en pacientes con MCRPC recurrente

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener la capacidad de firmar un formulario de consentimiento informado (ICF) aprobado.
• Los pacientes deben tener ≥ 18 años de edad.
• Los pacientes deben tener confirmación histológica, patológica y/o citológica de cáncer de próstata.
• Los pacientes deben tener cáncer de próstata progresivo, metastásico y resistente a la castración (CPRCm) como se define a continuación:

• El CRPC metastásico progresivo documentado se basará en al menos uno de los siguientes criterios:

  • La progresión del PSA se define como un aumento del 25 % sobre el valor inicial con un aumento en el valor absoluto de al menos 2 ng/mL que se confirma con otro nivel de PSA con un intervalo mínimo de 1 semana y un PSA mínimo de 2 ng/mL.
  • La progresión de los tejidos blandos se define como un aumento ≥ 20 % en la suma del diámetro más largo (LD) de todas las lesiones diana en función de la suma más pequeña de LD desde que comenzó el tratamiento o la aparición de una o más lesiones nuevas.
  • Progresión de la enfermedad ósea (enfermedad evaluable) o (nueva(s) lesión(es) ósea(s)) mediante gammagrafía ósea.
• Los pacientes deben tener una terapia de privación de andrógenos previa o en curso y un nivel de castración de testosterona sérica (<50 ng/dL).
• Los pacientes deben haber progresado con abiraterona y/o enzalutamida.
• Los pacientes deben haber sido tratados previamente con un taxano excepto en casos de contraindicación (p. mal estado funcional, edad o elección del paciente)
• Los pacientes deben tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1.
• Los pacientes deben tener al menos una lesión medible que se pueda seguir para evaluar la respuesta en imágenes de referencia obtenidas no más de 28 días antes de comenzar la terapia del estudio. La evaluación radiológica inicial y de seguimiento de la enfermedad debe incluir gammagrafías óseas realizadas con difosfonatos marcados con tecnecio-99m o PET o PET/TC con fluoruro de sodio con flúor-18, según el estándar de atención local para pacientes con cáncer de próstata.
• Los pacientes con metástasis del SNC que son sintomáticas deben haber recibido terapia (cirugía, XRT, bisturí gamma) y estar neurológicamente estables y sin esteroides. El paciente debe estar sin esteroides al menos 14 días antes del prerregistro. La enfermedad metastásica del SNC asintomática sin edema asociado, cambio, necesidad de esteroides o medicamentos anticonvulsivos son elegibles después de discutirlo con el monitor médico patrocinador. Para los pacientes con antecedentes de metástasis en el SNC, las imágenes radiológicas iniciales y posteriores deben incluir una evaluación del cerebro (se prefiere una resonancia magnética o una tomografía computarizada con contraste)
• Los pacientes deben haberse recuperado (al inicio/estabilización) de las toxicidades agudas asociadas a la terapia anterior.

• Los pacientes con radioterapia previa son elegibles si cumplen con los siguientes criterios:

  • La radioterapia previa debe completarse al menos 4 semanas antes de que el paciente comience la terapia del estudio.
  • El paciente debe haberse recuperado de los efectos tóxicos agudos del tratamiento antes de comenzar la terapia del estudio.

• Los pacientes deben tener una función orgánica adecuada:

  • Reserva de médula ósea: Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L. Plaquetas ≥ 100 x 109/L. Hemoglobina ≥ 9 g/dL.
  • Cardíaco:
  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) igual o superior al límite inferior normal institucional. La FEVI debe evaluarse dentro de los 28 días anteriores al inicio de la terapia del estudio.
  • Troponina I cardíaca dentro del límite normal.
• Hepático: Bilirrubina total ≤ 1,5 x el límite superior de la normalidad (LSN). Alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3,0 x ULN O ≤ 5,0 x ULN para pacientes con metástasis hepáticas.
• Renal: creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN, o para pacientes con creatinina sérica > 1,5 LSN, aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min.

Criterio de exclusión:

• Más de 3 terapias anticancerígenas sistémicas previas (p. agentes citotóxicos, agentes biológicos) regímenes para la enfermedad metastásica
• Tratamiento previo con Samario-153 o Estroncio-89.
• Cualquier tratamiento sistémico contra el cáncer (p. quimioterapia, inmunoterapia o terapia biológica [incluidos los anticuerpos monoclonales]) dentro de los 28 días anteriores al comienzo de la terapia del estudio.
• Hipersensibilidad conocida a los componentes de la terapia de estudio o sus análogos.
• Meningitis carcinomatosa y/o metástasis sintomáticas del sistema nervioso central (SNC).
• Neoplasias malignas que se espera que alteren la esperanza de vida o que puedan interferir con la evaluación de la enfermedad. Son elegibles los pacientes con cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente y los pacientes con antecedentes de malignidad que han estado libres de la enfermedad durante más de 3 años.
• Neuropatía CTCAE grado > 2
• Intervalo QTc > 480 ms.
• Historial de cardiopatía isquémica que haya ocurrido dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio.
• Cualquier otra enfermedad cardíaca grave o afección médica, como angina inestable, embolia pulmonar o hipertensión no controlada.
• Otra quimioterapia, inmunoterapia, radioterapia o terapia en investigación concurrentes.
• Infecciones activas no controladas
• Infecciones conocidas de hepatitis B o C activas

Criterios de inclusión para la Parte B:

Para calificar para la inscripción, se deben cumplir los siguientes criterios:

1. Los pacientes deben tener la capacidad de comprender y haber firmado un ICF aprobado.
2. Los pacientes deben ser hombres ≥ 18 años de edad
3. Los pacientes deben tener confirmación histológica, patológica y/o citológica de cáncer de próstata

4. Los pacientes deben tener mCRPC progresivo definido por el cumplimiento de al menos uno de los siguientes criterios:

   1. La progresión del PSA se define como un aumento del 25 % sobre un valor inicial de > 2 ng/ml con un aumento en el valor absoluto de al menos 2 ng/ml que se confirma por otro nivel de PSA con un intervalo mínimo de 1 semana. La línea de base se define como el nivel nadir de PSA desde que comenzó la terapia anterior más reciente
   2. Progresión de tejidos blandos definida como un aumento ≥ 20 % en la suma del diámetro (SOD; eje corto para lesiones ganglionares y eje largo para lesiones no ganglionares) de todas las lesiones diana en función de la SOD más pequeña, o la aparición de una o más más lesiones nuevas, desde el inicio de la terapia anterior más reciente
   3. Progresión de la enfermedad ósea según los criterios PCWG3
5. Los pacientes deben tener un nivel de castración de testosterona sérica (< 50 ng/dL)
6. Para su inclusión en la Cohorte 1, los pacientes con CPRCm deben haber progresado mientras recibían (o después de recibir) abiraterona y/o enzalutamida, pero no debían haber recibido previamente quimioterapia sistémica basada en taxanos para el CPRCm (tratamiento previo con seis ciclos de docetaxel para el tratamiento metastásico sensible a la castración). cáncer de próstata (mCSPC) está permitido). NOTA: los pacientes que reciben menos de 2 ciclos de régimen basado en taxanos debido a la intolerancia son elegibles para la cohorte 1.
7. Para la inclusión en la Cohorte 2, los pacientes con CPRCm deben haber progresado mientras recibían (o después de recibir) abiraterona y/o enzalutamida y deben haber progresado después de recibir ≥ 2 ciclos de un régimen basado en taxanos para el CPRCm.
8. Los pacientes deben tener un estado funcional ECOG de 0 o 1
9. Los pacientes deben tener al menos una lesión metastásica que se pueda seguir con imágenes de referencia obtenidas no más de 28 días antes de comenzar la terapia del estudio. Las evaluaciones de enfermedades radiológicas de referencia y de seguimiento deben incluir gammagrafías óseas realizadas con difosfonatos marcados con 99mTc
10. Los pacientes con antecedentes de metástasis en el SNC deben haber recibido tratamiento (cirugía, radioterapia, bisturí de rayos gamma) y ser neurológicamente estables, asintomáticos y no recibir corticosteroides con el fin de mantener la integridad neurológica. Los pacientes con enfermedad epidural, enfermedad del canal y afectación previa de la médula son elegibles si esas áreas han sido tratadas, están estables y no tienen deterioro neurológico. Para los pacientes con metástasis del SNC parenquimatoso (o antecedentes de metástasis del SNC), las imágenes radiológicas iniciales y posteriores deben incluir una evaluación del cerebro (se prefiere una resonancia magnética o una tomografía computarizada con contraste)
11. Los pacientes deben haberse recuperado (al inicio/estabilización) de la quimioterapia o radioterapia previa y las toxicidades agudas asociadas deben haberse resuelto a un NCI CTCAE v4 Grado 1 o menos, con la excepción de la alopecia

12. Los pacientes deben tener una función orgánica adecuada:

    a) Reserva de médula ósea: ANC ≥ 1,5 x 109/L, plaquetas ≥ 100 x 109/L, hemoglobina ≥ 9 g/dL b) Cardíaco: i) QTcF < 450 ms en al menos 2 de 3 ECG de detección. La determinación in situ de QTcF se puede utilizar con fines de detección ii) FEVI igual o mayor que el límite inferior normal institucional. La FEVI debe evaluarse dentro de los 7 a 10 días antes de comenzar la terapia del estudio iii) Troponina I cardíaca dentro del límite normal (según la institución local) c) Hepático: Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN, ALT, AST ≤ 3,0 x ULN O ≤ 5,0 x LSN para pacientes con metástasis hepáticas d) Renal: creatinina sérica/plasmática ≤ 1,5 x LSN, o para pacientes con creatinina sérica/plasmática > 1,5 LSN, aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min

Criterios de exclusión para la Parte B:

La presencia de cualquiera de los siguientes excluirá al paciente del estudio:

1. Tratamiento previo con samario-153, estroncio-89, renio-186 o radio-223 dentro de los 6 meses posteriores al inicio (es decir, ciclo 1, día 1) EC1169
2. Cualquier terapia sistémica contra el cáncer (p. ej., quimioterapia, inmunoterapia o terapia biológica (incluidos los anticuerpos monoclonales) o terapia experimental contra el cáncer) dentro de los 28 días anteriores al comienzo de la terapia del estudio. Nota: La terapia de castración en curso con un agonista o antagonista de GnRH es obligatoria para asegurar un nivel de castración de testosterona sérica <50 ng/dL, excepto en pacientes que se han sometido a una orquiectomía. Se permite la continuación con bisfosfonatos o denosumab (es decir, sin cambios durante los 30 días anteriores al día 1 del ciclo 1). Los pacientes que reciben una dosis de EC1169 bajo otro protocolo de Endocyte no necesitan un período de lavado para EC1169
3. Hipersensibilidad conocida a los componentes de la terapia del estudio. (Consulte la Sección 1, Formulación de EC1169 y EC0652, en los Manuales de Farmacia respectivos)
4. Meningitis carcinomatosa y/o metástasis del SNC sintomáticas
5. Neoplasias malignas concurrentes que se espera que alteren la esperanza de vida (p. ej., NSCLC, etc.) o que pueden interferir con la evaluación del cáncer de próstata (p. ej., linfoma que afecta a los ganglios periaórticos). Son elegibles los pacientes con cáncer de piel no melanoma o carcinoma urotelial no músculo invasivo tratados adecuadamente, y los pacientes con antecedentes de malignidad que han estado libres de enfermedad durante más de 5 años.
6. Pacientes considerados en riesgo de prolongación QTc potencialmente mortal (es decir, antecedentes personales o familiares de síndrome de QT largo, presencia de marcapasos implantable o desfibrilador cardioversor implantable, etc.)
7. Uso de los siguientes medicamentos dentro de los 6 meses anteriores a la administración de EC1169: amiodarona, disopiramida, dofetilida, dronedarona, flecanamida, ibutilida, quinidina o sotalol
8. Cualquier otra enfermedad cardíaca grave o afección médica, como angina inestable, embolia pulmonar o hipertensión no controlada
9. Infecciones sistémicas conocidas que incluyen, entre otras, hepatitis B o C, o VIH