Fas 1 av EC1169 hos patienter med återkommande MCRPC

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha möjlighet att underteckna ett godkänt formulär för informerat samtycke (ICF).
• Patienterna måste vara ≥ 18 år gamla.
• Patienter måste ha histologisk, patologisk och/eller cytologisk bekräftelse på prostatacancer.
• Patienter måste ha progressiv, metastaserande, kastrationsresistent prostatacancer (mCRPC) enligt definitionen nedan:

• Dokumenterad progressiv metastaserande CRPC kommer att baseras på minst ett av följande kriterier:

  • PSA-progression definieras som 25 % ökning över baslinjevärdet med en ökning av det absoluta värdet på minst 2 ng/ml som bekräftas av en annan PSA-nivå med ett minimum av 1 veckas intervall och ett minimum av PSA på 2 ng/ml.
  • Mjukdelsprogression definierad som en ökning ≥ 20 % av summan av den längsta diametern (LD) av alla målskador baserat på den minsta summan LD sedan behandlingen startade eller uppkomsten av en eller flera nya lesioner.
  • Progression av bensjukdom (utvärderbar sjukdom) eller (ny(a) benskador) genom benskanning.
• Patienter måste ha tidigare och/eller pågående behandling med androgenbrist och en kastratnivå av serumtestosteron (<50 ng/dL).
• Patienterna måste ha utvecklats med abirateron och/eller enzalutamid.
• Patienter måste tidigare ha behandlats med taxan utom i fall av kontraindikationer (t. dålig prestationsstatus, ålder eller patientval)
• Patienter måste ha en prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 eller 1.
• Patienter måste ha minst en mätbar lesion som kan följas för svarsbedömning på baslinjeavbildning erhållen högst 28 dagar innan studieterapi påbörjas. Baslinje- och uppföljningsbedömning av radiologisk sjukdom måste inkludera skelettskanningar utförda med antingen Technetium-99m-märkta difosfonater eller Fluorine-18 natriumfluorid PET eller PET/CT, enligt den lokala standarden för vård för patienter med prostatacancer.
• Patienter med CNS-metastaser som är symtomatiska måste ha fått terapi (kirurgi, XRT, gammakniv) och vara neurologiskt stabila och fria från steroider. Patienten bör vara av med steroider minst 14 dagar före förhandsregistrering. Asymtomatisk CNS-metastaserande sjukdom utan tillhörande ödem, förskjutning, behov av steroider eller anti-anfallsmediciner är berättigade efter diskussion med sponsorns medicinska monitor. För patienter med en historia av CNS-metastaser, måste baslinjen och efterföljande radiologisk avbildning innefatta utvärdering av hjärnan (MRT föredras eller CT med kontrast)
• Patienterna måste ha återhämtat sig (till baslinje/stabilisering) från tidigare behandlingsassocierade akuta toxiciteter.

• Patienter med tidigare strålbehandling är berättigade om de uppfyller följande kriterier:

  • Tidigare strålbehandling måste avslutas minst 4 veckor innan patienten påbörjar studieterapin.
  • Patienten måste ha återhämtat sig från de akuta toxiska effekterna av behandlingen innan studieterapi påbörjas.

• Patienter måste ha adekvat organfunktion:

  • Benmärgsreserv: Absolut antal neutrofiler (ANC) ≥ 1,5 x 109/L. Trombocyter ≥ 100 x 109/L. Hemoglobin ≥ 9 g/dL.
  • Hjärt:
  • Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) lika med eller större än den institutionella nedre normalgränsen. LVEF måste utvärderas inom 28 dagar innan studieterapi påbörjas.
  • Hjärttroponin I inom normalgränsen.
• Lever: Totalt bilirubin ≤ 1,5 x den övre normalgränsen (ULN). Alaninaminotransferas (ALT), aspartataminotransferas (ASAT) ≤ 3,0 x ULN ELLER ≤ 5,0 x ULN för patienter med levermetastaser.
• Njure: Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN, eller för patienter med serumkreatinin > 1,5 ULN, kreatininclearance ≥ 50 ml/min.

Exklusions kriterier:

• Mer än 3 tidigare systemiska anti-cancerterapier (t.ex. cytotoxiska medel, biologiska medel) regimer för metastaserande sjukdom
• Tidigare behandling med Samarium-153 eller Strontium-89.
• All systemisk anti-cancerterapi (t.ex. kemoterapi, immunterapi eller biologisk terapi [inklusive monoklonala antikroppar]) inom 28 dagar innan studieterapi påbörjas.
• Känd överkänslighet mot komponenterna i studieterapin eller dess analoger.
• Karcinomatös meningit och/eller symtomatiska metastaser i centrala nervsystemet (CNS).
• Maligniteter som förväntas förändra livslängden eller kan störa sjukdomsbedömningen. Patienter med adekvat behandlad icke-melanom hudcancer och patienter med tidigare malignitetshistoria som har varit sjukdomsfria i mer än 3 år är berättigade.
• Neuropati CTCAE grad > 2
• QTc-intervall på > 480 ms.
• Anamnes på ischemisk hjärtsjukdom som har inträffat inom 6 månader före studiestart.
• Alla andra allvarliga hjärtsjukdomar eller medicinska tillstånd som instabil angina, lungemboli eller okontrollerad hypertoni.
• Annan samtidig kemoterapi, immunterapi, strålbehandling eller undersökningsterapi.
• Aktiva okontrollerade infektioner
• Kända aktiva hepatit B- eller C-infektioner

Inklusionskriterier för del B:

För att kvalificera sig för registrering måste följande kriterier vara uppfyllda:

1. Patienterna måste ha förmågan att förstå och ha undertecknat en godkänd ICF
2. Patienterna måste vara män ≥ 18 år
3. Patienter måste ha histologisk, patologisk och/eller cytologisk bekräftelse på prostatacancer

4. Patienter måste ha progressiv mCRPC definierad genom att uppfylla minst ett av följande kriterier:

   1. PSA-progression definieras som 25 % ökning över ett baslinjevärde på > 2 ng/ml med en ökning av det absoluta värdet på minst 2 ng/ml som bekräftas av en annan PSA-nivå med minst en veckas intervall. Baseline definieras som PSA-nadirnivån sedan den senaste tidigare behandlingen påbörjades
   2. Mjukvävnadsprogression definieras som en ökning ≥ 20 % av summan av diametern (SOD; kort axel för nodala lesioner och långaxel för icke-nodal lesioner) för alla målskador baserat på den minsta SOD, eller utseendet av en eller fler nya lesioner, sedan början av den senaste tidigare behandlingen
   3. Progression av bensjukdom enligt PCWG3-kriterier
5. Patienter måste ha en kastratnivå av serumtestosteron (< 50 ng/dL)
6. För inkludering i kohort 1 måste mCRPC-patienter ha utvecklats medan de fått (eller efter att de fått) abirateron och/eller enzalutamid men får inte tidigare ha fått taxanbaserad systemisk kemoterapi för mCRPC (tidigare behandling med sex cykler av docetaxel för metastaserande kastrationskänsliga prostatacancer (mCSPC) är tillåten). OBS: patienter som får färre än 2 cykler av taxanbaserad regim på grund av intolerans är berättigade till kohort 1.
7. För inkludering i kohort 2 måste mCRPC-patienter ha utvecklats medan de fått (eller efter att de fått) abirateron och/eller enzalutamid och måste ha utvecklats efter att ha fått ≥ 2 cykler av en taxanbaserad regim för mCRPC.
8. Patienter måste ha en ECOG-prestandastatus på 0 eller 1
9. Patienter måste ha minst en metastaserande lesion som kan följas vid baslinjeavbildning erhållen högst 28 dagar innan studieterapi påbörjas. Baslinje och uppföljning av radiologiska sjukdomsbedömningar måste inkludera benskanningar utförda med 99mTc-märkta difosfonater
10. Patienter med en historia av CNS-metastaser måste ha fått terapi (kirurgi, strålbehandling, gammakniv) och vara neurologiskt stabila, asymtomatiska och inte få kortikosteroider i syfte att upprätthålla neurologisk integritet. Patienter med epidural sjukdom, kanalsjukdom och tidigare inblandning i sladden är berättigade om dessa områden har behandlats, är stabila och inte neurologiskt nedsatt. För patienter med parenkymal CNS-metastasering (eller en historia av CNS-metastaser) måste baslinjen och efterföljande radiologisk avbildning inkludera utvärdering av hjärnan (MRT föredras eller CT med kontrast)
11. Patienterna måste ha återhämtat sig (till baslinje/stabilisering) från tidigare kemo- eller strålbehandling och associerade akuta toxiciteter måste ha försvunnit till en NCI CTCAE v4 Grad 1 eller lägre, med undantag för alopeci

12. Patienter måste ha adekvat organfunktion:

    a) Benmärgsreserv: ANC ≥ 1,5 x 109/L, trombocyter ≥ 100 x 109/L, hemoglobin ≥ 9 g/dL b) Hjärtat: i) QTcF < 450 msek på minst 2 av 3 screening-EKG. Bestämning på plats av QTcF kan användas för screeningsändamål ii) LVEF lika med eller större än den institutionella nedre normalgränsen. LVEF måste utvärderas inom 7 till 10 dagar innan studieterapi påbörjas iii) Hjärttroponin I inom normalgränsen (enligt lokal institution) c) Lever: Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN, ALT, ASAT ≤ 3,0 x ULN ELLER ≤ 5,0 x ULN för patienter med levermetastaser d) Njurar: Serum/plasma kreatinin ≤ 1,5 x ULN, eller för patienter med serum/plasma kreatinin > 1,5 ULN, kreatininclearance ≥ 50 mL/min

Uteslutningskriterier för del B:

Närvaron av något av följande kommer att utesluta patienten från studien:

1. Tidigare behandling med Samarium-153, Strontium-89, Rhenium-186 eller Radium-223 inom 6 månader efter start (d.v.s. cykel 1 dag 1) EC1169
2. All systemisk anti-cancerterapi (t.ex. kemoterapi, immunterapi eller biologisk terapi (inklusive monoklonala antikroppar), eller experimentell anti-cancerterapi) inom 28 dagar innan studieterapi påbörjas. Obs: Pågående kastreringsbehandling med en GnRH-agonist eller -antagonist är obligatorisk för att säkerställa en kastratnivå av serumtestosteron <50 ng/dL, förutom hos patienter som har genomgått en orkiektomi. Fortsättning av bisfosfonater eller denosumab är tillåten (dvs ingen förändring under 30 dagar före cykel 1 dag 1). Patienter som får en dos av EC1169 enligt ett annat Endocyte-protokoll behöver inte en tvättningsperiod för EC1169
3. Känd överkänslighet mot komponenterna i studieterapin. (Se avsnitt 1, Formulering av EC1169 och EC0652, i respektive apoteksmanualer)
4. Karcinomatös meningit och/eller symtomatiska CNS-metastaser
5. Samtidiga maligniteter som förväntas förändra den förväntade livslängden (t.ex. NSCLC, etc.) eller som kan störa bedömningen av prostatacancer (t.ex. lymfom som involverar de periortiska noderna). Patienter med adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller icke-muskelinvasivt urotelial karcinom, och patienter med tidigare malignitetshistoria som har varit sjukdomsfria i mer än 5 år är berättigade
6. Patienter som anses löpa risk för livshotande QTc-förlängning (dvs personlig eller familjehistoria med långt QT-syndrom, närvaro av implanterbar pacemaker eller implanterbar cardioverter-defibrillator, etc.)
7. Användning av följande mediciner inom 6 månader före administrering av EC1169: amiodaron, disopyramid, dofetilid, dronedaron, flekanamid, ibutilid, kinidin eller sotalol
8. Alla andra allvarliga hjärtsjukdomar eller medicinska tillstånd som instabil angina, lungemboli eller okontrollerad hypertoni
9. Kända systemiska infektioner inklusive men inte begränsat till hepatit B eller C, eller HIV