Fase 1 af EC1169 hos patienter med tilbagevendende MCRPC

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have mulighed for at underskrive en godkendt informeret samtykkeformular (ICF).
• Patienter skal være ≥ 18 år.
• Patienter skal have histologisk, patologisk og/eller cytologisk bekræftelse af prostatacancer.
• Patienter skal have progressiv, metastatisk, kastrationsresistent prostatacancer (mCRPC) som defineret nedenfor:

• Dokumenteret progressiv metastatisk CRPC vil være baseret på mindst et af følgende kriterier:

  • PSA-progression defineret som 25 % stigning i forhold til baseline-værdien med en stigning i den absolutte værdi på mindst 2 ng/ml, der bekræftes af et andet PSA-niveau med et minimum på 1 uges interval og et minimum PSA på 2 ng/ml.
  • Progression af blødt væv defineret som en stigning ≥ 20 % i summen af ​​den længste diameter (LD) af alle mållæsioner baseret på den mindste sum LD siden behandlingen startede eller fremkomsten af ​​en eller flere nye læsioner.
  • Progression af knoglesygdom (evaluerbar sygdom) eller (nye knoglelæsioner) ved knoglescanning.
• Patienter skal have forudgående og/eller igangværende androgen-deprivationsbehandling og et kastratniveau af serumtestosteron (<50 ng/dL).
• Patienterne skal have udviklet sig med abirateron og/eller enzalutamid.
• Patienter skal tidligere have været behandlet med en taxan undtagen i tilfælde af kontraindikation (f. dårlig præstationsstatus, alder eller patientvalg)
• Patienter skal have en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1.
• Patienter skal have mindst én målbar læsion, som kan følges til responsvurdering på baseline-billeddannelse opnået ikke mere end 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesterapi. Baseline og opfølgende radiologisk sygdomsvurdering skal omfatte knoglescanninger udført med enten Technetium-99m mærkede diphosphonater eller Fluor-18 natriumfluorid PET eller PET/CT i henhold til den lokale standard for pleje for patienter med prostatacancer.
• Patienter med CNS-metastaser, der er symptomatiske, skal have modtaget behandling (kirurgi, XRT, gammakniv) og være neurologisk stabile og fri for steroider. Patienten skal være fri for steroider mindst 14 dage før præregistrering. Asymptomatisk CNS-metastatisk sygdom uden tilhørende ødem, skift, behov for steroider eller anti-anfaldsmedicin er berettiget efter drøftelse med sponsorens medicinske monitor. For patienter med en historie med CNS-metastaser skal baseline og efterfølgende radiologisk billeddannelse omfatte evaluering af hjernen (MRI foretrækkes eller CT med kontrast)
• Patienterne skal være kommet sig (til baseline/stabilisering) fra tidligere behandlingsassocierede akutte toksiciteter.

• Patienter med tidligere strålebehandling er kvalificerede, hvis de opfylder følgende kriterier:

  • Forudgående strålebehandling skal afsluttes mindst 4 uger før patienten påbegynder studieterapi.
  • Patienten skal være kommet sig over de akutte toksiske virkninger af behandlingen, før studiebehandlingen påbegyndes.

• Patienter skal have tilstrækkelig organfunktion:

  • Knoglemarvsreserve: Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L. Blodplader ≥ 100 x 109/L. Hæmoglobin ≥ 9 g/dL.
  • Hjerte:
  • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) lig med eller større end den institutionelle nedre normalgrænse. LVEF skal evalueres inden for 28 dage før påbegyndelse af studieterapi.
  • Hjerte Troponin I inden for normal grænse.
• Hepatisk: Total bilirubin ≤ 1,5 x den øvre normalgrænse (ULN). Alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) ≤ 3,0 x ULN ELLER ≤ 5,0 x ULN for patienter med levermetastaser.
• Nyre: Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN, eller for patienter med serumkreatinin > 1,5 ULN, kreatininclearance ≥ 50 ml/min.

Ekskluderingskriterier:

• Mere end 3 tidligere systemiske anti-kræftbehandlinger (f.eks. cytotoksiske midler, biologiske midler) regimer for metastatisk sygdom
• Tidligere behandling med Samarium-153 eller Strontium-89.
• Enhver systemisk anti-cancer terapi (f.eks. kemoterapi, immunterapi eller biologisk terapi [herunder monoklonale antistoffer]) inden for 28 dage før påbegyndelse af studieterapi.
• Kendt overfølsomhed over for komponenterne i undersøgelsesterapien eller dens analoger.
• Carcinomatøs meningitis og/eller symptomatiske metastaser i centralnervesystemet (CNS).
• Maligniteter, der forventes at ændre den forventede levetid eller kan forstyrre sygdomsvurderingen. Patienter med tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft og patienter med tidligere malignitetshistorie, som har været sygdomsfri i mere end 3 år, er kvalificerede.
• Neuropati CTCAE grad > 2
• QTc-interval på > 480 ms.
• Anamnese med iskæmisk hjertesygdom, der er opstået inden for 6 måneder før studiestart.
• Enhver anden alvorlig hjertesygdom eller medicinske tilstande såsom ustabil angina, lungeemboli eller ukontrolleret hypertension.
• Anden samtidig kemoterapi, immunterapi, strålebehandling eller forsøgsbehandling.
• Aktive ukontrollerede infektioner
• Kendte aktive hepatitis B- eller C-infektioner

Inklusionskriterier for del B:

For at kvalificere sig til tilmelding skal følgende kriterier være opfyldt:

1. Patienter skal have evnen til at forstå og have underskrevet en godkendt ICF
2. Patienterne skal være mænd ≥ 18 år
3. Patienter skal have histologisk, patologisk og/eller cytologisk bekræftelse af prostatacancer

4. Patienter skal have progressiv mCRPC defineret ved at opfylde mindst et af følgende kriterier:

   1. PSA-progression defineret som 25 % stigning i forhold til en baselineværdi på > 2 ng/ml med en stigning i den absolutte værdi på mindst 2 ng/ml, der bekræftes af et andet PSA-niveau med et minimum af 1 uges interval. Baseline er defineret som PSA-nadir-niveauet siden påbegyndelse af seneste tidligere behandling
   2. Progression af blødt væv defineret som en stigning ≥ 20 % i summen af ​​diameteren (SOD; kort akse for nodale læsioner og lang akse for ikke-nodale læsioner) af alle mållæsioner baseret på den mindste SOD, eller udseendet af en eller flere nye læsioner siden begyndelsen af ​​den seneste tidligere behandling
   3. Progression af knoglesygdom i henhold til PCWG3-kriterier
5. Patienter skal have et kastratniveau af serumtestosteron (< 50 ng/dL)
6. For inklusion i kohorte 1 skal mCRPC-patienter have udviklet sig, mens de modtog (eller efter at have modtaget) abirateron og/eller enzalutamid, men de må ikke tidligere have modtaget taxan-baseret systemisk kemoterapi til mCRPC (tidligere behandling med seks cyklusser af docetaxel til metastatisk kastrationsfølsomme prostatacancer (mCSPC) er tilladt). BEMÆRK: Patienter, der får færre end 2 cyklusser med taxanbaseret regime på grund af intolerance, er kvalificerede til kohorte 1.
7. For at blive inkluderet i kohorte 2 skal mCRPC-patienter have udviklet sig, mens de modtog (eller efter at have modtaget) abirateron og/eller enzalutamid og skal have udviklet sig efter at have modtaget ≥ 2 cyklusser af et taxan-baseret regime for mCRPC.
8. Patienter skal have en ECOG-præstationsstatus på 0 eller 1
9. Patienter skal have mindst én metastatisk læsion, som kan følges på baseline-billeddannelse opnået højst 28 dage før påbegyndelse af studieterapi. Baseline og opfølgende radiologiske sygdomsvurderinger skal omfatte knoglescanninger udført med 99mTc mærkede diphosphonater
10. Patienter med en historie med CNS-metastaser skal have modtaget terapi (kirurgi, strålebehandling, gammakniv) og være neurologisk stabile, asymptomatiske og ikke modtage kortikosteroider med det formål at opretholde neurologisk integritet. Patienter med epidural sygdom, kanalsygdom og tidligere ledningsinvolvering er kvalificerede, hvis disse områder er blevet behandlet, er stabile og ikke neurologisk svækkede. For patienter med parenkymal CNS-metastase (eller en historie med CNS-metastase), skal baseline og efterfølgende radiologisk billeddannelse omfatte evaluering af hjernen (MRI foretrækkes eller CT med kontrast)
11. Patienter skal være restitueret (til baseline/stabilisering) fra tidligere kemo- eller strålebehandling, og associerede akutte toksiciteter skal være forsvundet til en NCI CTCAE v4 Grad 1 eller mindre, med undtagelse af alopeci

12. Patienter skal have tilstrækkelig organfunktion:

    a) Knoglemarvsreserve: ANC ≥ 1,5 x 109/L, blodplader ≥ 100 x 109/L, hæmoglobin ≥ 9 g/dL b) Hjerte: i) QTcF < 450 msek på mindst 2 af 3 screenings-EKG'er. Bestemmelse på stedet af QTcF kan anvendes til screeningsformål ii) LVEF lig med eller større end den institutionelle nedre normalgrænse. LVEF skal evalueres inden for 7 til 10 dage før påbegyndelse af studieterapi iii) Hjerte-troponin I inden for normal grænse (i henhold til lokal institution) c) Hepatisk: Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN, ALT, ASAT ≤ 3,0 x ULN ELLER ≤ 5,0 x ULN for patienter med levermetastaser d) Nyre: Serum/plasma kreatinin ≤ 1,5 x ULN eller for patienter med serum/plasma kreatinin > 1,5 ULN, kreatininclearance ≥ 50 ml/min.

Eksklusionskriterier for del B:

Tilstedeværelsen af ​​et eller flere af følgende vil udelukke patienten fra undersøgelsen:

1. Tidligere behandling med Samarium-153, Strontium-89, Rhenium-186 eller Radium-223 inden for 6 måneder efter start (dvs. cyklus 1 dag 1) EC1169
2. Enhver systemisk anti-cancer-terapi (f.eks. kemoterapi, immunterapi eller biologisk terapi (inklusive monoklonale antistoffer) eller eksperimentel anti-cancer-terapi) inden for 28 dage før påbegyndelse af studieterapi. Bemærk: Løbende kastreringsbehandling med en GnRH-agonist eller -antagonist er obligatorisk for at sikre et kastratniveau af serumtestosteron <50 ng/dL, undtagen hos patienter, der har gennemgået en orkiektomi. Bisphosphonater eller denosumab fortsættelse er tilladt (dvs. ingen ændring i 30 dage før cyklus 1 dag 1). Patienter, der modtager en dosis EC1169 under en anden endocyt-protokol, behøver ikke en udvaskningsperiode for EC1169
3. Kendt overfølsomhed over for komponenterne i undersøgelsesterapien. (Se venligst afsnit 1, Formulering af EC1169 og EC0652, i de respektive apoteksmanualer)
4. Karcinomatøs meningitis og/eller symptomatiske CNS-metastaser
5. Samtidige maligniteter, der forventes at ændre den forventede levetid (f.eks. NSCLC osv.), eller som kan forstyrre vurderingen af ​​prostatacancer (f.eks. lymfom, der involverer de periortiske knuder). Patienter med tilstrækkeligt behandlet non-melanom hudkræft eller ikke-muskelinvasivt urotelialt karcinom og patienter med tidligere malignitetshistorie, som har været sygdomsfri i mere end 5 år, er kvalificerede
6. Patienter, der anses for at være i risiko for livstruende QTc-forlængelse (dvs. personlig eller familiehistorie med lang QT-syndrom, tilstedeværelse af implanterbar pacemaker eller implanterbar cardioverter-defibrillator osv.)
7. Brug af følgende medikamenter inden for 6 måneder før administration af EC1169: amiodaron, disopyramid, dofetilid, dronedaron, flecanamid, ibutilid, quinidin eller sotalol
8. Enhver anden alvorlig hjertesygdom eller medicinske tilstande såsom ustabil angina, lungeemboli eller ukontrolleret hypertension
9. Kendte systemiske infektioner inklusive, men ikke begrænset til hepatitis B eller C, eller HIV