Fase 1 de EC1169 em pacientes com MCRPC recorrente

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter a capacidade de assinar um formulário de consentimento informado (TCLE) aprovado.
• Os pacientes devem ter ≥ 18 anos de idade.
• Os pacientes devem ter confirmação histológica, patológica e/ou citológica de câncer de próstata.
• Os pacientes devem ter câncer de próstata progressivo, metastático e resistente à castração (mCRPC), conforme definido abaixo:

• CRPC metastático progressivo documentado será baseado em pelo menos um dos seguintes critérios:

  • Progressão do PSA definida como aumento de 25% sobre o valor basal com aumento no valor absoluto de pelo menos 2 ng/mL que é confirmado por outro nível de PSA com intervalo mínimo de 1 semana e PSA mínimo de 2 ng/mL.
  • Progressão dos tecidos moles definida como um aumento ≥ 20% na soma do maior diâmetro (LD) de todas as lesões-alvo com base na menor soma LD desde o início do tratamento ou o aparecimento de uma ou mais novas lesões.
  • Progressão da doença óssea (doença avaliável) ou (nova(s) lesão(ões) óssea(s)) por cintilografia óssea.
• Os pacientes devem ter terapia prévia e/ou contínua de privação de andrógenos e um nível castrado de testosterona sérica (<50 ng/dL).
• Os pacientes devem ter progredido com abiraterona e/ou enzalutamida.
• Os pacientes devem ter sido previamente tratados com um taxano, exceto em casos de contra-indicação (por exemplo, baixo desempenho, idade ou escolha do paciente)
• Os pacientes devem ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
• Os pacientes devem ter pelo menos uma lesão mensurável que possa ser acompanhada para avaliação da resposta em imagens basais obtidas não mais de 28 dias antes do início da terapia do estudo. A avaliação da doença radiológica inicial e de acompanhamento deve incluir cintilografias ósseas realizadas com difosfonatos marcados com tecnécio-99m ou fluoreto de sódio fluoreto de 18 PET ou PET/CT, de acordo com o padrão local de tratamento para pacientes com câncer de próstata.
• Pacientes sintomáticos com metástases no SNC devem ter recebido terapia (cirurgia, XRT, gamma Knife) e estar neurologicamente estáveis ​​e sem esteroides. O paciente deve estar sem esteróides pelo menos 14 dias antes do pré-registro. Doença metastática assintomática do SNC sem edema associado, deslocamento, necessidade de esteróides ou medicamentos anticonvulsivantes são elegíveis após discussão com o monitor médico do patrocinador. Para pacientes com história de metástase no SNC, a avaliação radiológica inicial e subsequente deve incluir a avaliação do cérebro (de preferência ressonância magnética ou tomografia computadorizada com contraste)
• Os pacientes devem ter se recuperado (para a linha de base/estabilização) de toxicidades agudas associadas à terapia anterior.

• Pacientes com radioterapia prévia são elegíveis se atenderem aos seguintes critérios:

  • A radioterapia prévia deve ser concluída pelo menos 4 semanas antes do paciente iniciar a terapia do estudo.
  • O paciente deve ter se recuperado dos efeitos tóxicos agudos do tratamento antes de iniciar a terapia do estudo.

• Os pacientes devem ter função orgânica adequada:

  • Reserva de medula óssea: Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L. Plaquetas ≥ 100 x 109/L. Hemoglobina ≥ 9 g/dL.
  • Cardíaco:
  • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) igual ou superior ao limite inferior da normalidade institucional. A FEVE deve ser avaliada 28 dias antes do início da terapia do estudo.
  • Troponina I cardíaca dentro da normalidade.
• Hepático: bilirrubina total ≤ 1,5 x o limite superior da normalidade (LSN). Alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3,0 x LSN OU ≤ 5,0 x LSN para pacientes com metástases hepáticas.
• Renal: Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN, ou para pacientes com creatinina sérica > 1,5 LSN, depuração de creatinina ≥ 50 mL/min.

Critério de exclusão:

• Mais de 3 terapias anticancerígenas sistêmicas anteriores (p. agentes citotóxicos, agentes biológicos) esquemas para doença metastática
• Tratamento prévio com Samário-153 ou Estrôncio-89.
• Qualquer terapia anticancerígena sistêmica (p. quimioterapia, imunoterapia ou terapia biológica [incluindo anticorpos monoclonais]) dentro de 28 dias antes do início da terapia do estudo.
• Hipersensibilidade conhecida aos componentes da terapia em estudo ou seus análogos.
• Meningite carcinomatosa e/ou metástases sintomáticas do sistema nervoso central (SNC).
• Malignidades que devem alterar a expectativa de vida ou podem interferir na avaliação da doença. Pacientes com câncer de pele não melanoma adequadamente tratados e pacientes com história prévia de malignidade que estão livres de doença há mais de 3 anos são elegíveis.
• Neuropatia grau CTCAE > 2
• Intervalo QTc > 480 ms.
• História de doença cardíaca isquêmica que ocorreu dentro de 6 meses antes da entrada no estudo.
• Qualquer outra doença cardíaca grave ou condições médicas, como angina instável, embolia pulmonar ou hipertensão descontrolada.
• Outra quimioterapia concomitante, imunoterapia, radioterapia ou terapia experimental.
• Infecções ativas descontroladas
• Infecções por Hepatite B ou C ativas conhecidas

Critérios de inclusão para a Parte B:

Para se qualificar para inscrição, os seguintes critérios devem ser atendidos:

1. Os pacientes devem ter a capacidade de entender e assinar um ICF aprovado
2. Os pacientes devem ser do sexo masculino ≥ 18 anos de idade
3. Os pacientes devem ter confirmação histológica, patológica e/ou citológica de câncer de próstata

4. Os pacientes devem ter mCRPC progressivo definido por atender a pelo menos um dos seguintes critérios:

   1. Progressão do PSA definida como aumento de 25% sobre um valor basal de > 2 ng/ml com um aumento no valor absoluto de pelo menos 2 ng/ml que é confirmado por outro nível de PSA com intervalo mínimo de 1 semana. A linha de base é definida como o nível nadir do PSA desde o início da terapia anterior mais recente
   2. Progressão dos tecidos moles definida como um aumento ≥ 20% na soma do diâmetro (SOD; eixo curto para lesões nodais e eixo longo para lesões não nodais) de todas as lesões-alvo com base no menor SOD, ou o aparecimento de um ou mais novas lesões, desde o início da terapia anterior mais recente
   3. Progressão da doença óssea de acordo com os critérios do PCWG3
5. Os pacientes devem ter um nível castrado de testosterona sérica (< 50 ng/dL)
6. Para inclusão na Coorte 1, os pacientes com mCRPC devem ter progredido durante o tratamento (ou após o recebimento) de abiraterona e/ou enzalutamida, mas não devem ter recebido anteriormente quimioterapia sistêmica à base de taxano para mCRPC (tratamento anterior com seis ciclos de docetaxel para tratamento metastático sensível à castração câncer de próstata (mCSPC) é permissível). OBSERVAÇÃO: os pacientes que recebem menos de 2 ciclos de regime à base de taxano devido à intolerância são elegíveis para a coorte 1.
7. Para inclusão na Coorte 2, os pacientes com mCRPC devem ter progredido enquanto recebiam (ou após receber) abiraterona e/ou enzalutamida e devem ter progredido após receber ≥ 2 ciclos de um regime baseado em taxano para mCRPC.
8. Os pacientes devem ter um status de desempenho ECOG de 0 ou 1
9. Os pacientes devem ter pelo menos uma lesão metastática que possa ser acompanhada por imagens basais obtidas não mais que 28 dias antes do início da terapia do estudo. As avaliações radiológicas iniciais e de acompanhamento da doença devem incluir cintilografias ósseas realizadas com difosfonatos marcados com 99mTc
10. Pacientes com história de metástases no SNC devem ter recebido terapia (cirurgia, radioterapia, gamma Knife) e estar neurologicamente estáveis, assintomáticos e não receber corticosteroides para manter a integridade neurológica. Pacientes com doença epidural, doença do canal e envolvimento anterior do cordão são elegíveis se essas áreas tiverem sido tratadas, estiverem estáveis ​​e não forem neurologicamente comprometidas. Para pacientes com metástase parenquimatosa do SNC (ou história de metástase do SNC), a avaliação radiológica inicial e subsequente deve incluir a avaliação do cérebro (de preferência ressonância magnética ou tomografia computadorizada com contraste)
11. Os pacientes devem ter recuperado (para a linha de base/estabilização) da quimioterapia ou radioterapia anterior e as toxicidades agudas associadas devem ter resolvido para um NCI CTCAE v4 Grau 1 ou menos, com exceção da alopecia

12. Os pacientes devem ter função orgânica adequada:

    a) Reserva de medula óssea: CAN ≥ 1,5 x 109/L, plaquetas ≥ 100 x 109/L, hemoglobina ≥ 9 g/dL b) Cardíaco: i) QTcF < 450 ms em pelo menos 2 de 3 ECGs de triagem. A determinação de QTcF no local pode ser usada para fins de triagem ii) FEVE igual ou superior ao limite inferior normal da instituição. A FEVE deve ser avaliada dentro de 7 a 10 dias antes do início da terapia do estudo iii) Troponina I cardíaca dentro do limite normal (conforme instituição local) c) Hepática: bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN, ALT, AST ≤ 3,0 x LSN OU ≤ 5,0 x LSN para pacientes com metástases hepáticas d) Renal: Creatinina sérica/plasmática ≤ 1,5 x LSN, ou para pacientes com creatinina sérica/plasmática > 1,5 LSN, depuração de creatinina ≥ 50 mL/min

Critérios de exclusão para a Parte B:

A presença de qualquer um dos seguintes excluirá o paciente do estudo:

1. Tratamento anterior com Samário-153, Estrôncio-89, Rênio-186 ou Rádio-223 dentro de 6 meses após o início (ou seja, Ciclo 1 Dia 1) EC1169
2. Qualquer terapia anti-câncer sistêmica (por exemplo, quimioterapia, imunoterapia ou terapia biológica (incluindo anticorpos monoclonais) ou terapia anti-câncer experimental) dentro de 28 dias antes do início da terapia do estudo. Nota: A terapia de castração contínua com um agonista ou antagonista de GnRH é obrigatória para assegurar um nível de castração de testosterona sérica <50 ng/dL, exceto em pacientes que foram submetidos a uma orquiectomia. A continuação de bisfosfonatos ou denosumabe é permitida (ou seja, nenhuma alteração por 30 dias antes do Ciclo 1, Dia 1). Os pacientes que recebem uma dose de EC1169 sob outro protocolo de endócitos não precisam de um período de washout para EC1169
3. Hipersensibilidade conhecida aos componentes da terapia em estudo. (Consulte a Seção 1, Formulação de EC1169 e EC0652, nos respectivos Manuais de Farmácia)
4. Meningite carcinomatosa e/ou metástases sintomáticas do SNC
5. Malignidades concomitantes que se espera que alterem a expectativa de vida (por exemplo, NSCLC, etc.) Pacientes com câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou carcinoma urotelial não invasivo do músculo e pacientes com história prévia de malignidade que estão livres de doença há mais de 5 anos são elegíveis
6. Pacientes considerados em risco de prolongamento do QTc com risco de vida (ou seja, história pessoal ou familiar de síndrome do QT longo, presença de marca-passo implantável ou desfibrilador cardioversor implantável, etc.)
7. Uso dos seguintes medicamentos dentro de 6 meses antes da administração do EC1169: amiodarona, disopiramida, dofetilida, dronedarona, flecanamida, ibutilida, quinidina ou sotalol
8. Qualquer outra doença cardíaca grave ou condições médicas, como angina instável, embolia pulmonar ou hipertensão descontrolada
9. Infecções sistêmicas conhecidas, incluindo, entre outras, hepatite B ou C ou HIV