Phase 1 de l'EC1169 chez les patients atteints de MCRPC récurrent

Critère d'intégration:

• Les patients doivent être en mesure de signer un formulaire de consentement éclairé (ICF) approuvé.
• Les patients doivent être âgés de ≥ 18 ans.
• Les patients doivent avoir une confirmation histologique, pathologique et/ou cytologique du cancer de la prostate.
• Les patients doivent avoir un cancer de la prostate progressif, métastatique et résistant à la castration (mCRPC) tel que défini ci-dessous :

• Le CPRC métastatique progressif documenté sera basé sur au moins un des critères suivants :

  • Progression du PSA définie comme une augmentation de 25 % par rapport à la valeur initiale avec une augmentation de la valeur absolue d'au moins 2 ng/mL qui est confirmée par un autre niveau de PSA avec un minimum d'un intervalle d'une semaine et un PSA minimum de 2 ng/mL.
  • Progression des tissus mous définie comme une augmentation ≥ 20 % de la somme des diamètres les plus longs (LD) de toutes les lésions cibles sur la base de la plus petite somme des LD depuis le début du traitement ou l'apparition d'une ou plusieurs nouvelles lésions.
  • Progression de la maladie osseuse (maladie évaluable) ou (nouvelle(s) lésion(s) osseuse(s)) par scintigraphie osseuse.
• Les patients doivent avoir un traitement de privation androgénique antérieur et/ou en cours et un taux de testostérone sérique de castration (< 50 ng/dL).
• Les patients doivent avoir progressé sous abiratérone et/ou enzalutamide.
• Les patients doivent avoir été préalablement traités par un taxane sauf en cas de contre-indication (ex. mauvais état de performance, âge ou choix du patient)
• Les patients doivent avoir un indice de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
• Les patients doivent avoir au moins une lésion mesurable qui peut être suivie pour l'évaluation de la réponse sur l'imagerie de base obtenue pas plus de 28 jours avant le début du traitement à l'étude. L'évaluation radiologique de base et de suivi de la maladie doit inclure des scintigraphies osseuses réalisées soit avec des diphosphonates marqués au technétium-99m, soit avec une TEP ou une TEP/TDM au fluorure de sodium au fluor-18, conformément à la norme de soins locale pour les patients atteints d'un cancer de la prostate.
• Les patients présentant des métastases du SNC qui sont symptomatiques doivent avoir reçu un traitement (chirurgie, XRT, couteau gamma) et être neurologiquement stables et sans stéroïdes. Le patient doit être sans stéroïdes au moins 14 jours avant le pré-enregistrement. Les métastases asymptomatiques du SNC sans œdème associé, décalage, besoin de stéroïdes ou de médicaments anti-épileptiques sont éligibles après discussion avec le moniteur médical du sponsor. Pour les patients ayant des antécédents de métastases du SNC, l'imagerie radiologique de base et ultérieure doit inclure une évaluation du cerveau (IRM de préférence ou CT avec contraste)
• Les patients doivent avoir récupéré (à la ligne de base/stabilisation) des toxicités aiguës associées au traitement antérieur.

• Les patients ayant déjà reçu une radiothérapie sont éligibles s'ils répondent aux critères suivants :

  • La radiothérapie antérieure doit être terminée au moins 4 semaines avant que le patient ne commence le traitement de l'étude.
  • Le patient doit s'être remis des effets toxiques aigus du traitement avant de commencer le traitement à l'étude.

• Les patients doivent avoir une fonction organique adéquate :

  • Réserve de moelle osseuse : Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L. Plaquettes ≥ 100 x 109/L. Hémoglobine ≥ 9 g/dL.
  • Cardiaque:
  • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) égale ou supérieure à la limite inférieure institutionnelle de la normale. La FEVG doit être évaluée dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude.
  • Troponine I cardiaque dans la limite normale.
• Hépatique : Bilirubine totale ≤ 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN). Alanine aminotransférase (ALT), aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3,0 x LSN OU ≤ 5,0 x LSN pour les patients présentant des métastases hépatiques.
• Rénal : Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN, ou pour les patients avec créatinine sérique > 1,5 LSN, clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min.

Critère d'exclusion:

• Plus de 3 thérapies anticancéreuses systémiques antérieures (par ex. agents cytotoxiques, agents biologiques) schémas thérapeutiques pour les maladies métastatiques
• Traitement antérieur avec Samarium-153 ou Strontium-89.
• Toute thérapie anticancéreuse systémique (par ex. chimiothérapie, immunothérapie ou thérapie biologique [y compris les anticorps monoclonaux]) dans les 28 jours précédant le début du traitement de l'étude.
• Hypersensibilité connue aux composants du traitement à l'étude ou à ses analogues.
• Méningite carcinomateuse et/ou métastases symptomatiques du système nerveux central (SNC).
• Tumeurs malignes susceptibles de modifier l'espérance de vie ou susceptibles d'interférer avec l'évaluation de la maladie. Les patients atteints d'un cancer de la peau autre que le mélanome traité de manière adéquate et les patients ayant des antécédents de malignité sans maladie depuis plus de 3 ans sont éligibles.
• Neuropathie grade CTCAE > 2
• Intervalle QTc > 480 ms.
• Antécédents de maladie cardiaque ischémique survenue dans les 6 mois précédant l'entrée à l'étude.
• Toute autre maladie cardiaque grave ou condition médicale telle que l'angor instable, l'embolie pulmonaire ou l'hypertension non contrôlée.
• Autre chimiothérapie, immunothérapie, radiothérapie ou thérapie expérimentale concomitante.
• Infections actives non contrôlées
• Infections actives connues à l'hépatite B ou C

Critères d'inclusion pour la partie B :

Pour être admissible à l'inscription, les critères suivants doivent être remplis:

1. Les patients doivent avoir la capacité de comprendre et avoir signé un ICF approuvé
2. Les patients doivent être des hommes ≥ 18 ans
3. Les patients doivent avoir une confirmation histologique, pathologique et/ou cytologique du cancer de la prostate

4. Les patients doivent avoir un CPRCm progressif défini en répondant à au moins un des critères suivants :

   1. Progression du PSA définie comme une augmentation de 25 % par rapport à une valeur de référence de > 2 ng/ml avec une augmentation de la valeur absolue d'au moins 2 ng/ml qui est confirmée par un autre niveau de PSA avec un intervalle minimum d'une semaine. La ligne de base est définie comme le niveau nadir de PSA depuis le début du traitement antérieur le plus récent
   2. Progression des tissus mous définie comme une augmentation ≥ 20 % de la somme des diamètres (SOD ; petit axe pour les lésions ganglionnaires et grand axe pour les lésions non ganglionnaires) de toutes les lésions cibles en fonction de la plus petite SOD, ou l'apparition d'une ou plus de nouvelles lésions, depuis le début du traitement antérieur le plus récent
   3. Progression de la maladie osseuse selon les critères du PCWG3
5. Les patients doivent avoir un taux de castration de testostérone sérique (< 50 ng/dL)
6. Pour être inclus dans la Cohorte 1, les patients atteints de CPRCm doivent avoir progressé pendant qu'ils recevaient (ou après avoir reçu) de l'abiratérone et/ou de l'enzalutamide, mais ne doivent pas avoir reçu auparavant de chimiothérapie systémique à base de taxanes pour le CPRCm (traitement antérieur par six cycles de docétaxel pour les métastases sensibles à la castration). cancer de la prostate (mCSPC) est autorisé). REMARQUE : les patients recevant moins de 2 cycles de traitement à base de taxane en raison d'une intolérance sont éligibles pour la cohorte 1.
7. Pour être inclus dans la cohorte 2, les patients atteints de mCRPC doivent avoir progressé pendant qu'ils recevaient (ou après avoir reçu) de l'abiratérone et/ou de l'enzalutamide et doivent avoir progressé après avoir reçu ≥ 2 cycles d'un traitement à base de taxane pour le mCRPC.
8. Les patients doivent avoir un statut de performance ECOG de 0 ou 1
9. Les patients doivent avoir au moins une lésion métastatique qui peut être suivie sur l'imagerie de base obtenue pas plus de 28 jours avant le début du traitement à l'étude. Les évaluations radiologiques de base et de suivi doivent inclure des scintigraphies osseuses réalisées avec des diphosphonates marqués au 99mTc
10. Les patients ayant des antécédents de métastases du SNC doivent avoir reçu une thérapie (chirurgie, radiothérapie, couteau gamma) et être neurologiquement stables, asymptomatiques et ne pas recevoir de corticostéroïdes dans le but de maintenir l'intégrité neurologique. Les patients atteints d'une maladie épidurale, d'une maladie canalaire et d'une atteinte antérieure du cordon sont éligibles si ces zones ont été traitées, sont stables et n'ont pas de troubles neurologiques. Pour les patients présentant des métastases parenchymateuses du SNC (ou des antécédents de métastases du SNC), l'imagerie radiologique de base et ultérieure doit inclure une évaluation du cerveau (IRM de préférence ou CT avec contraste)
11. Les patients doivent avoir récupéré (à la ligne de base/stabilisation) d'une chimiothérapie ou d'une radiothérapie antérieure et les toxicités aiguës associées doivent être résolues en un NCI CTCAE v4 de grade 1 ou moins, à l'exception de l'alopécie

12. Les patients doivent avoir une fonction organique adéquate :

    a) Réserve de moelle osseuse : ANC ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L, hémoglobine ≥ 9 g/dL b) Cardiaque : i) QTcF < 450 msec sur au moins 2 des 3 ECG de dépistage. La détermination sur site du QTcF peut être utilisée à des fins de dépistage. ii) FEVG égale ou supérieure à la limite inférieure de la normale de l'établissement. La FEVG doit être évaluée dans les 7 à 10 jours avant le début du traitement à l'étude iii) Troponine I cardiaque dans la limite normale (selon l'institution locale) c) Hépatique : bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN, ALT, AST ≤ 3,0 x LSN OU ≤ 5,0 x LSN pour les patients présentant des métastases hépatiques d) Rénal : Créatinine sérique/plasmatique ≤ 1,5 x LSN, ou pour les patients présentant une créatinine sérique/plasmatique > 1,5 LSN, clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min

Critères d'exclusion pour la partie B :

La présence de l'un des éléments suivants exclura le patient de l'étude :

1. Traitement antérieur avec Samarium-153, Strontium-89, Rhénium-186 ou Radium-223 dans les 6 mois suivant le début (c.-à-d. Cycle 1 Jour 1) EC1169
2. Toute thérapie anticancéreuse systémique (par exemple, chimiothérapie, immunothérapie ou thérapie biologique (y compris les anticorps monoclonaux), ou thérapie anticancéreuse expérimentale) dans les 28 jours précédant le début de la thérapie à l'étude. Remarque : Un traitement castrateur continu avec un agoniste ou un antagoniste de la GnRH est obligatoire pour garantir un taux de testostérone sérique < 50 ng/dL, sauf chez les patients ayant subi une orchidectomie. La poursuite des bisphosphonates ou du dénosumab est autorisée (c.-à-d. aucun changement pendant les 30 jours précédant le cycle 1, jour 1). Les patients qui reçoivent une dose d'EC1169 dans le cadre d'un autre protocole Endocyte n'ont pas besoin d'une période de sevrage pour l'EC1169
3. Hypersensibilité connue aux composants de la thérapie à l'étude. (Veuillez vous référer à la section 1, Formulation de EC1169 et EC0652, dans les manuels de pharmacie respectifs)
4. Méningite carcinomateuse et/ou métastases symptomatiques du SNC
5. Tumeurs malignes concomitantes susceptibles de modifier l'espérance de vie (par exemple, NSCLC, etc.) ou qui peuvent interférer avec l'évaluation du cancer de la prostate (par exemple, lymphome impliquant les ganglions périaortiques). Les patients atteints d'un cancer de la peau non mélanome ou d'un carcinome urothélial non invasif musculaire traités de manière adéquate, et les patients ayant des antécédents de malignité et sans maladie depuis plus de 5 ans sont éligibles
6. Patients considérés à risque d'allongement de l'intervalle QTc potentiellement mortel (c'est-à-dire, antécédents personnels ou familiaux de syndrome du QT long, présence d'un stimulateur cardiaque implantable ou d'un défibrillateur automatique implantable, etc.)
7. Utilisation des médicaments suivants dans les 6 mois précédant l'administration d'EC1169 : amiodarone, disopyramide, dofétilide, dronédarone, flécanamide, ibutilide, quinidine ou sotalol
8. Toute autre maladie cardiaque grave ou condition médicale telle que l'angor instable, l'embolie pulmonaire ou l'hypertension non contrôlée
9. Infections systémiques connues, y compris, mais sans s'y limiter, l'hépatite B ou C, ou le VIH