Studie o účinnosti fampridinu při zlepšování funkce horní končetiny u RS

DOSAVADNÍ INFORMACE Pacienti se sekundárně progresivní RS (SPMS) a primárně progresivní RS (PPMS) mají významnou poruchu chůze a zhoršenou funkci horních končetin v důsledku opakované demyelinizace a axonálního poškození postihujícího kortikospinální dráhy. U některých pacientů může být tento motorický deficit způsoben především demyelinizací vedoucí ke zpomalení a/nebo blokádě motorického vedení, které je potenciálně reverzibilní blokováním draslíkových kanálů demyelinizovaných axonů. Fampyra® (fampridin-PR) je léková forma s prodlouženým uvolňováním účinné léčivé látky 4-aminopyridin {4-AP; fampridin [mezinárodní nechráněný název (INN)]. Fampridin je schopen blokovat určité napěťově řízené K+ kanály v neuronech, zejména v demyelinizovaných nervech. Blokáda repolarizačních K+ proudů může zvýšit synaptický přenos v celém nervovém systému prodloužením trvání presynaptického akčního potenciálu. Demyelinizované nervy ztrácejí svou schopnost účinně vést akční potenciály a fampridin to může pomoci zvrátit. Tento účinek byl klinicky prokázán u části pacientů s roztroušenou sklerózou (RS), kteří vykazovali významné zlepšení motorických funkcí, konkrétně schopnosti chůze, při léčbě přípravkem Fampyra. Fampridin-PR 10 mg každých 12 hodin nebo dvakrát denně (BID) byl pro tuto indikaci schválen v Evropě (20. července 2011) pod obchodním názvem Fampyra®.

ODŮVODNĚNÍ STUDIE Léčba fampridinem (4-aminopyridin), blokátorem draslíkových kanálů,1,2 prokázala, že způsobuje významné zlepšení rychlosti chůze u jedné třetiny pacientů s RS s motorickým postižením.3-5 U těch pacientů, kteří reagovali, bylo dosaženo přibližně 25% zlepšení rychlosti chůze se 7 bodovým zlepšením ve stupnici chůze s roztroušenou sklerózou (MSWS-12), což je pacientem hodnocené měřítko kvality a schopnosti chůze, 6,7 ve srovnání s nereagujícími pacienty a kontrolními subjekty placeba.

Farmakologicky byly vlastnosti fampridinu blokující K+ kanál a jeho účinky na vedení akčního potenciálu v přípravcích demyelinizovaných nervových vláken rozsáhle charakterizovány. Při nízkých koncentracích, které jsou relevantní pro klinické zkušenosti (v rozmezí 0,2 až 2 μM [18 až 180 ng/ml]), je fampridin schopen blokovat určité napěťově závislé K+ kanály v neuronech. Zdá se, že právě tato charakteristika vysvětluje schopnost léku obnovit vedení akčních potenciálů v některých kriticky demyelinizovaných nervových vláknech. Při vyšších (milimolárních) koncentracích ovlivňuje fampridin další typy K+ kanálů v nervových i neneurálních tkáních. Blokáda repolarizačních K+ proudů může zvýšit synaptický přenos v celém nervovém systému prodloužením trvání presynaptického akčního potenciálu. S klinicky relevantními dávkami fampridinu dochází k řadě neurologických účinků odpovídajících zvýšené excitabilitě nervových buněk.

FDA nedávno schválila Fampridin, přípravek s pomalým uvolňováním, pro použití v populaci pacientů s RS.8 Nedávno byl také schválen v Evropě (20. července 2011).17 Většina studií fampridinu hodnotila časovanou chůzi přes dvacet pět stop a škálu chůze s roztroušenou sklerózou-12 (MSWS-12).3-5 Deficity funkce paží a rukou se běžně vyskytují u pacientů se SPMS a PPMS a mohou mít dopad na provádění mnoha činností každodenního života. Navrhujeme prozkoumat účinnost fampridinu na funkci horních končetin a na celkový dopad onemocnění v jediném centru, dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované, zkřížené studii pacientů navštěvujících Fakultní nemocnici Svatého Vincenta s významnou poruchou chůze a horních končetin v důsledku SPMS. a PPMS.

STUDIJNÍ CÍL

Cílem této studie je zhodnotit účinek léčby PR-fampridinem ve srovnání s placebem na funkci horních končetin u pacientů s progresivní roztroušenou sklerózou

ZKUŠEBNÍ DESIGN

Půjde o jednocentrovou, fáze IV, dvojitě zaslepenou, randomizovanou, placebem kontrolovanou, zkříženou studii o účinnosti perorálních tablet Fampridin-PR 10 mg BID na funkci horních končetin u pacientů s progresivní roztroušenou sklerózou.

Zkouška se bude skládat z dvoutýdenního období, po kterém bude následovat osmitýdenní léčebné období, kdy budou zahrnutí jedinci randomizováni tak, aby dostávali buď studované léčivo nebo placebo dvojitě zaslepeným způsobem. Poté bude následovat dvoutýdenní vymývací období následované dalším osmitýdenním obdobím studie s použitím aktivního léku nebo placeba. Na konci studie bude dvoutýdenní vymývací období. Celková doba studie bude 22 týdnů.

Každý subjekt se zúčastní screeningové návštěvy a 8 hodnotících návštěv (celkový počet návštěv 9).

HODNOCENÍ A POSTUPY STUDIA

Pacientům, kteří pravděpodobně splňují kritéria pro zařazení a nesplňují žádná kritéria pro vyloučení, budou poskytnuty informace o studii a budou pozváni k účasti na následné screeningové návštěvě. Pouze pacienti, kteří podepsali formulář informovaného souhlasu, se zúčastní jakýchkoli postupů souvisejících se studií, včetně krevních testů a EKG.

Při screeningové návštěvě (hodnocení 1) budou mít subjekty fyzikální vyšetření a bude hodnoceno skóre rozšířené stupnice stavu postižení (EDSS). Budou odebrány vzorky krve pro zjištění funkce ledvin a jater a provede se základní EKG. Pacienti absolvují devítijamkový kolíkový test (9-HPT) a Jebsen Taylor Hand Function Test (JTT). Zaznamená se měřená chůze na 25 stop (T25FW) a pacienti budou pozváni, aby doplnili stupnici dopadu roztroušené sklerózy (MSIS-29), stupnici chůze s roztroušenou sklerózou (MSWS-12), postižení paže, ramene a ruky (DASH), skóre, Funkce paže v dotazníku pro roztroušenou sklerózu (AMSQ) a dotazník SF-36 (kvalita života). Pacienti s jakýmikoli abnormalitami na EKG, krevních testech nebudou pozváni k základní návštěvě a budou považováni za selhání screeningu.

Po screeningové návštěvě budou mít subjekty splňující kritéria pro zařazení/vyloučení dvě základní návštěvy (hodnocení 2 a 3) na konci prvního týdne a na konci druhého týdne. 9-HPT, JTT a T25FW se budou opakovat, aby se umožnily tréninkové efekty. Pacienti budou randomizováni do skupiny A nebo skupiny B a obdrží studijní medikaci nebo placebo při vstupní návštěvě na základě jejich zaslepené randomizace (hodnocení 3).

První léčebné období bude od začátku 3. týdne do konce 10. týdne. Pacienti budou mít hodnocení na konci týdne 6 (hodnocení 4) a na konci týdne 10 (hodnocení 5). Při obou hodnoceních budou mít pacienti zaznamenány 9-HPT, JTT, T25FW, MSIs-29, MSWS-12, DASH, AMSQ a SF-36. Týdny 11 a 12 budou vymývací období (bez léku/placeba). Hodnocení 6 proběhne na konci týdne 12 a bude zahrnovat záznam 9-HPT, JTT, T25FW, MSIs-29, MSWS-12, DASH, AMSQ a SF-36. Jakékoli nežádoucí účinky budou zaznamenány při každé návštěvě, stejně jako použití souběžných léků.

Druhé léčebné období začne na začátku třináctého týdne, kdy skupiny A a B zaslepeným způsobem mění studijní lék / placebo. Druhé léčebné období bude pokračovat dalších 8 týdnů s dalšími dvěma hodnoceními v týdnu 16 (hodnocení 7) a týdnu 20 (hodnocení 8). Při obou těchto hodnoceních subjekty dokončí 9-HPT, JTT, T25FW, MSIs-29, MSWS-12, DASH, AMSQ a SF-36. Na konci týdne 20 bude zaznamenáno skóre EDSS. Jakékoli nežádoucí účinky budou zaznamenány při každé návštěvě, stejně jako použití souběžných léků.

Nastane poslední vymývací období (týdny 21 a 22), po kterém proběhne závěrečná návštěva (hodnocení 9) a subjekty opět dokončí 9-HPT, JTT, T25FW, MSIS-29, MSWS-12, DASH, AMSQ a SF -36 a mající zaznamenané n skóre EDSS. Nežádoucí události budou opět zaznamenány.

Popis studijních hodnocení

Bude zaznamenávána lékařská a chirurgická anamnéza se zvláštní pozorností na diagnózu RS, trvání RS a subtyp RS.

Demografie Bude zaznamenáno datum narození, pohlaví a rasa. Fyzikální vyšetření Kompletní fyzikální vyšetření bude zahrnovat zhodnocení neurologického systému a záznam EDSS skóre a T25FW.

Test EKG Při Screeningu (hodnocení 1) bude provedeno jedno EKG včetně 12svodového vyšetření.

Abnormální nálezy budou uvedeny pro klinický význam. Protokol podepíše vyšetřovatel.

Klinické laboratorní testy

1. Hematologie: hemoglobin, WBC, RBC, počet krevních destiček
2. Biochemie: kreatinin nebo clearance kreatininu, sodík, draslík, jaterní testy
3. Všechny laboratorní výsledky budou přezkoumány a zprávy podepsány zkoušejícím, který zaznamená do CRF, zda jsou normální, abnormální, ale ne klinicky významné, nebo abnormální a klinicky významné.

Těhotenské testy U žen ve fertilním věku bude proveden těhotenský test v séru a těhotenský test z moči.

Souběžná medikace Kromě přípravku Fampyra mohou být podle uvážení zkoušejícího podávány jakékoli další léčby nebo postupy, které jsou považovány za nezbytné pro pacientovo blaho. Podání kontinuálních souběžných procedur a léků (včetně bylin a nutraceutik) musí být hlášeno v příslušné části CRF spolu s důvody použití. Kontinuální souběžné procedury a medikace jsou definovány jako léčba podávaná pravidelně po dobu 2 týdnů nebo déle. Je-li to možné, měly by být zaznamenány generické názvy souběžně podávaných léků. Celková denní dávka by měla být zaznamenána do CRF, kdykoli je to možné. Současné užívání léčivých přípravků, které jsou inhibitory OCT2, například cimetidinu, bude zaznamenáno a bude považováno za vylučovací kritéria. Současné užívání léčivých přípravků, které jsou substráty OCT2, například karvedilol, propanolol a metformin, bude také zaznamenáno a zkoušející rozhodne, zda by měl subjekt úspěšně dokončit screening.