En studie av effektiviteten av Fampridine for å forbedre øvre ekstremitetsfunksjon ved MS

BAKGRUNNSINFORMASJON Pasienter med sekundær progressiv MS (SPMS) og primær progressiv MS (PPMS) har betydelig gangvansker og nedsatt funksjon av øvre lemmer på grunn av gjentatt demyelinisering og aksonal skade som påvirker de kortikospinale banene. Hos noen pasienter kan dette motoriske underskuddet hovedsakelig skyldes demyelinisering, noe som resulterer i redusert motorledning og/eller blokkering som potensielt kan reverseres ved å blokkere kaliumkanaler i demyeliniserte aksoner. Fampyra® (fampridine-PR) er en depotformulering av det aktive legemiddelstoffet 4-aminopyridin {4-AP; fampridine [Internasjonalt ikke-proprietært navn (INN)]. Fampridin er i stand til å blokkere visse spenningsstyrte K+-kanaler i nevroner, spesielt i demyeliniserte nerver. Blokkering av repolariserende K+-strømmer kan øke synaptisk overføring gjennom nervesystemet ved å øke varigheten av det presynaptiske handlingspotensialet. Demyeliniserte nerver mister evnen til effektivt å utføre handlingspotensialer, og fampridin kan bidra til å reversere dette. Denne effekten ble påvist klinisk hos en andel av multippel sklerose (MS)-pasienter som viste en signifikant forbedring i motorisk funksjon, spesielt gangevne, med Fampyra-behandling. Fampridine-PR 10 mg hver 12. time eller to ganger daglig (BID) ble godkjent i Europa (20. juli 2011) for denne indikasjonen under merkenavnet Fampyra®.

BEGRUNDELSE FOR STUDIEN Behandling med fampridin (4-aminopyridin), en kaliumkanalblokker, 1,2 har vist seg å gi betydelig forbedring i ganghastighet hos en tredjedel av MS-pasienter med motorisk funksjonshemming.3-5 Hos de pasientene som responderer, ble det oppnådd omtrent 25 % forbedring i ganghastighet med en selvrapportert forbedring på 7 poeng i Multiple Sclerosis Walking Scale (MSWS-12), et pasientvurdert mål på gangkvalitet og -evne, 6,7 sammenlignet med ikke-reagerende pasienter og placebokontrollpersoner.

Farmakologisk har de K+-kanalblokkerende egenskapene til fampridin og dets effekter på aksjonspotensialledning i demyelinerte nervefiberpreparater blitt omfattende karakterisert. Ved lave konsentrasjoner som er relevante for klinisk erfaring (i området 0,2 til 2 μM [18 til 180 ng/mL]), er fampridin i stand til å blokkere visse spenningsavhengige K+-kanaler i nevroner. Det er denne egenskapen som ser ut til å forklare stoffets evne til å gjenopprette ledning av aksjonspotensialer i noen kritisk demyeliniserte nervefibre. Ved høyere (millimolære) konsentrasjoner påvirker fampridin andre typer K+-kanaler i både nevrale og ikke-nevrale vev. Blokkering av repolariserende K+-strømmer kan øke synaptisk overføring gjennom nervesystemet ved å øke varigheten av det presynaptiske handlingspotensialet. En rekke nevrologiske effekter forenlig med økt eksitabilitet av nerveceller oppstår med klinisk relevante doser av fampridin.

FDA har nylig godkjent Fampridine, et preparat med langsom frigjøring, for bruk i MS-pasientpopulasjonen.8 Den har også nylig blitt godkjent i Europa (20. juli 2011).17 De fleste studier av fampridin vurderte tidsbestemt gange over tjuefem fot og Multiple Sclerosis Walking Scale-12 (MSWS-12).3-5 Underskudd i arm- og håndfunksjon er ofte funnet hos pasienter med SPMS og PPMS og kan ha en innvirkning på å utføre mange daglige aktiviteter. Vi foreslår å undersøke effekten av fampridin i overekstremitetsfunksjon og i generell sykdomspåvirkning i en enkeltsenter, dobbeltblind, randomisert, placebokontrollert, crossover-studie av pasienter som går på St Vincent's University Hospital med betydelig funksjonshemming i gang og øvre lemmer på grunn av SPMS og PPMS.

STUDIEMÅL

Målet med denne studien er å vurdere effekten av PR-fampridin-medisiner sammenlignet med placebo for funksjon av øvre lemmer hos pasienter med progressiv multippel sklerose

PRØVEDESIGN

Dette vil være et enkeltsenter, fase IV, dobbeltblind, randomisert, placebokontrollert, crossover-studie på effektiviteten av orale Fampridine-PR 10 mg tabletter BID på funksjon av øvre lemmer for pasienter med progressiv multippel sklerose.

Forsøket vil bestå av en to ukers innløpsperiode etterfulgt av en åtte ukers behandlingsperiode, hvor innmeldte forsøkspersoner vil bli randomisert til å motta enten studiemedisin eller placebo på en dobbeltblindet måte. Dette vil bli fulgt av en to-ukers utvaskingsperiode etterfulgt av en ytterligere åtte ukers studieperiode ved bruk av aktivt medikament eller placebo. Det vil være en to ukers utvaskingsperiode på slutten av studien. Den totale varigheten av studien vil være 22 uker.

Hvert emne vil delta på et screeningbesøk og 8 vurderingsbesøk (totalt antall besøk, 9).

STUDIE VURDERINGER OG PROSEDYRER

Pasienter som sannsynligvis oppfyller inklusjonskriteriene og ikke oppfyller noen eksklusjonskriterier, vil bli gitt informasjon om studien og invitert til å delta på et påfølgende screeningbesøk. Kun pasienter som har signert skjemaet for informert samtykke vil delta i alle studierelaterte prosedyrer, inkludert blodprøver og EKG.

Ved screeningbesøk (vurdering 1) vil forsøkspersonene få en fysisk undersøkelse og en utvidet funksjonshemmingsstatusskala (EDSS) rangert. Det vil bli tatt blodprøver for nyre- og leverfunksjon og et baseline EKG utført. Pasienter vil fullføre en ni-hulls pinnetest (9-HPT) og en Jebsen Taylor Hand Function Test (JTT). Tidsbestemt 25 fot gange (T25FW) vil bli registrert og pasientene invitert til å fullføre Multiple Sclerosis Impact Scale (MSIS-29), Multiple Sclerosis Walking Scale (MSWS-12), Disabilities of the Arm, Shoulder and Hand (DASH) score, Armfunksjon i multippel sklerose spørreskjema (AMSQ) og SF-36 (livskvalitet) spørreskjema. Pasienter med abnormiteter på EKG, vil blodprøver ikke bli invitert til et baseline-besøk og anses som en screeningssvikt.

Etter screeningbesøk vil forsøkspersoner som oppfyller inkluderings-/eksklusjonskriteriene ha to baseline-besøk (vurdering 2 og 3) på slutten av uke én og slutten av uke to. 9-HPT, JTT og T25FW vil bli gjentatt for å tillate treningseffekter. Pasienter vil bli randomisert til gruppe A eller gruppe B og motta studiemedisin eller placebo ved baseline-besøk basert på deres blindede randomisering (vurdering 3).

Første behandlingsperiode vil være fra starten av uke 3 til slutten av uke 10. Pasientene vil ha en vurdering i slutten av uke 6 (Vurdering 4) og slutten av uke 10 (Vurdering 5). Ved begge vurderingene vil pasientene få registrert 9-HPT, JTT, T25FW, MSIs-29, MSWS-12, DASH, AMSQ og SF-36. Uke 11 og 12 vil være en utvaskingsperiode (ingen medikament/placebo). Vurdering 6 vil finne sted i slutten av uke 12 og vil inkludere opptak av 9-HPT, JTT, T25FW, MSIs-29, MSWS-12, DASH, AMSQ og SF-36. Eventuelle uønskede hendelser vil bli registrert ved hvert besøk, i likhet med bruk av samtidig medisinering.

Den andre behandlingsperioden vil begynne i begynnelsen av uke tretten med at gruppe A og B bytter studiemedisin / placebo på en blind måte. Den andre behandlingsperioden vil fortsette i ytterligere 8 uker med ytterligere to vurderinger i uke 16 (Vurdering 7) og uke 20 (Vurdering 8). Ved begge disse vurderingene vil fagene fullføre 9-HPT, JTT, T25FW, MSIs-29, MSWS-12, DASH, AMSQ og SF-36. På slutten av uke 20 og EDSS-score vil bli registrert. Eventuelle uønskede hendelser vil bli registrert ved hvert besøk, i likhet med bruk av samtidig medisinering.

Det vil være en siste utvaskingsperiode (uke 21 og 22) hvoretter et siste besøk (vurdering 9) vil finne sted og forsøkspersoner som igjen fullfører 9-HPT, JTT, T25FW, MSIS-29, MSWS-12, DASH, AMSQ og SF -36 og har n EDSS-score registrert. Nok en gang vil uønskede hendelser bli registrert.

Beskrivelse av studievurderinger

Medisinsk og kirurgisk historie vil bli registrert med spesiell oppmerksomhet på diagnosen MS, varigheten av MS og MS subtype.

Demografi Fødselsdato, kjønn og rase vil bli registrert. Fysisk undersøkelse Den fullstendige fysiske undersøkelsen vil inkludere evaluering av det nevrologiske systemet og en registrering av EDSS-score og T25FW.

EKG-test Ett EKG inkludert en 12-avledningsundersøkelse vil bli utført ved screening (vurdering 1).

Unormale funn vil bli notert for klinisk betydning. Rapporten vil bli signert av etterforskeren.

Kliniske laboratorietester

1. Hematologi: hemoglobin, WBC, RBC, antall blodplater
2. Biokjemi: kreatinin eller kreatinin-clearance, natrium, kalium, leverfunksjonstester
3. Alle laboratorieresultater vil bli gjennomgått og rapportene signert av etterforskeren som vil registrere i CRF om de er normale, unormale, men ikke klinisk signifikante, eller unormale og klinisk signifikante.

Graviditetstester Serumgraviditetstest og uringraviditetstest hos kvinner i fertil alder vil bli utført.

Samtidig medisinering I tillegg til Fampyra kan andre behandlinger eller prosedyrer som anses som nødvendige for pasientens velferd gis etter etterforskerens skjønn. Administrering av kontinuerlige samtidige prosedyrer og medisiner (inkludert urter og nutraceuticals) må rapporteres i den aktuelle delen av CRF sammen med grunner for bruk. Kontinuerlige samtidige prosedyrer og medisiner er definert som en behandling som administreres regelmessig i 2 uker eller mer. Generiske navn for samtidig medisinering bør registreres, hvis mulig. Den totale daglige dosen bør registreres i CRF når det er mulig. Samtidig bruk av legemidler som er hemmere av OCT2 for eksempel, vil cimetidin bli notert og vil bli ansett som eksklusjonskriterier. Samtidig bruk av legemidler som er substrater for OCT2, for eksempel karvedilol, propanolol og metformin, vil også bli notert, og utrederen vil avgjøre om forsøkspersonen skal fullføre screeningen.