En studie av effektiviteten av Fampridine för att förbättra övre extremiteternas funktion i MS

BAKGRUNDSINFORMATION Patienter med sekundär progressiv MS (SPMS) och primär progressiv MS (PPMS) har betydande gångsvårigheter och nedsatt funktion i de övre extremiteterna på grund av upprepad demyelinisering och axonal skada som påverkar de kortikospinala banorna. Hos vissa patienter kan detta motoriska underskott till övervägande del bero på demyelinisering, vilket resulterar i långsammare motorledning och/eller blockering, vilket är potentiellt reversibelt genom att blockera kaliumkanaler i demyeliniserade axoner. Fampyra® (fampridine-PR) är en depotformulering av den aktiva läkemedelssubstansen 4-aminopyridin {4-AP; fampridin [Internationellt icke-ägt namn (INN)]. Fampridin kan blockera vissa spänningsstyrda K+-kanaler i neuroner, särskilt i demyeliniserade nerver. Blockad av repolariserande K+-strömmar kan öka synaptisk överföring genom hela nervsystemet genom att öka varaktigheten av den presynaptiska aktionspotentialen. Demyeliniserade nerver förlorar sin förmåga att effektivt utföra aktionspotentialer och fampridin kan hjälpa till att vända detta. Denna effekt demonstrerades kliniskt hos en del av patienterna med multipel skleros (MS) som visade en signifikant förbättring av motorisk funktion, särskilt gångförmåga, med Fampyra-behandling. Fampridine-PR 10 mg var 12:e timme eller två gånger dagligen (BID) godkändes i Europa (20 juli 2011) för denna indikation under varumärket Fampyra®.

MOTIVERING FÖR STUDIEN Behandling med fampridin (4-aminopyridin), en kaliumkanalblockerare, 1,2 har visat sig ge en betydande förbättring av gånghastigheten hos en tredjedel av MS-patienterna med motorisk funktionsnedsättning.3-5 Hos de patienter som svarar erhölls cirka 25 % förbättring av gånghastigheten med en självrapporterad förbättring på 7 poäng i Multiple Sclerosis Walking Scale (MSWS-12), ett patientbedömt mått på gångkvalitet och förmåga, 6,7 i jämförelse med icke-svarande patienter och placebokontrollpersoner.

Farmakologiskt har de K+-kanalblockerande egenskaperna hos fampridin och dess effekter på aktionspotentialledning i demyeliniserade nervfiberpreparat karakteriserats omfattande. Vid låga koncentrationer som är relevanta för klinisk erfarenhet (i intervallet 0,2 till 2 μM [18 till 180 ng/ml]) kan fampridin blockera vissa spänningsberoende K+-kanaler i neuroner. Det är denna egenskap som verkar förklara läkemedlets förmåga att återställa ledning av aktionspotentialer i vissa kritiskt demyeliniserade nervfibrer. Vid högre (millimolära) koncentrationer påverkar fampridin andra typer av K+-kanaler i både neurala och icke-neurala vävnader. Blockad av repolariserande K+-strömmar kan öka synaptisk överföring genom hela nervsystemet genom att öka varaktigheten av den presynaptiska aktionspotentialen. En rad neurologiska effekter som överensstämmer med ökad excitabilitet hos nervceller uppstår med kliniskt relevanta doser av fampridin.

FDA har nyligen godkänt Fampridine, ett preparat med långsam frisättning, för användning i MS-patientpopulationen.8 Den har också nyligen godkänts i Europa (20 juli 2011).17 De flesta studier av fampridin bedömde tidsinställd gång över tjugofem fot och Multipel Skleros Walking Scale-12 (MSWS-12).3-5 Underskott i arm- och handfunktion är vanligt förekommande hos patienter med SPMS och PPMS och kan ha en inverkan på att utföra många dagliga aktiviteter. Vi föreslår att man undersöker effektiviteten av fampridin i övre extremiteternas funktion och i den övergripande sjukdomspåverkan i en enkelcenter, dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad, crossover-studie av patienter som går på St Vincent's University Hospital med betydande funktionshinder för gång och övre extremiteter på grund av SPMS och PPMS.

STUDIENS MÅL

Syftet med denna studie är att bedöma effekten av PR-fampridinmedicin jämfört med placebo för funktion av övre extremiteterna hos patienter med progressiv multipel skleros

PROVDESIGN

Detta kommer att vara en enkelcenter, fas IV, dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad, crossover-studie om effektiviteten av orala Fampridine-PR 10 mg tabletter två gånger dagligen på funktion av övre extremiteterna för patienter med progressiv multipel skleros.

Studien kommer att bestå av en tvåveckorsperiod följt av en åtta veckors behandlingsperiod där inskrivna försökspersoner kommer att randomiseras för att få antingen studieläkemedlet eller placebo på ett dubbelblindat sätt. Detta kommer att följas av en tvåveckors uttvättningsperiod följt av en ytterligare åtta veckor lång studieperiod med aktivt läkemedel eller placebo. Det kommer att finnas en två veckor lång tvättperiod i slutet av studien. Den totala studietiden kommer att vara 22 veckor.

Varje försöksperson kommer att delta för ett screeningbesök och 8 bedömningsbesök (totalt antal besök, 9).

STUDIEBEDÖMNINGAR OCH PROCEDURER

Patienter som sannolikt uppfyller inklusionskriterierna och inte uppfyller några uteslutningskriterier kommer att få information om studien och bjudas in till ett efterföljande screeningbesök. Endast patienter som har undertecknat formuläret för informerat samtycke kommer att delta i alla studierelaterade procedurer inklusive blodprov och EKG.

Vid screeningbesök (bedömning 1) kommer försökspersoner att få en fysisk undersökning och en utökad funktionsnedsättningsskala (EDSS) betygsatt. Blodprover kommer att tas för njur- och leverfunktion och ett baslinje-EKG kommer att utföras. Patienterna kommer att genomföra ett niohåls peg-test (9-HPT) och ett Jebsen Taylor Hand Function Test (JTT). Tidsbestämd 25 fot promenad (T25FW) kommer att registreras och patienterna bjuds in att slutföra Multiple Sclerosis Impact Scale (MSIS-29), Multiple Sclerosis Walking Scale (MSWS-12), Disabilities of the Arm, Shoulder and Hand (DASH), Armfunktion i multipel skleros frågeformulär (AMSQ) och SF-36 (livskvalitet) frågeformulär. Patienter med några avvikelser på EKG, blodprover kommer inte att bjudas in till ett baslinjebesök och betraktas som ett screeningsfel.

Efter screeningbesök kommer försökspersoner som uppfyller inklusions-/exkluderingskriterierna att ha två baslinjebesök (bedömningar 2 och 3) i slutet av vecka ett och slutet av vecka två. 9-HPT, JTT och T25FW kommer att upprepas för att möjliggöra träningseffekter. Patienterna kommer att randomiseras till grupp A eller grupp B och får studiemedicin eller placebo vid baslinjebesöket baserat på deras blinda randomisering (bedömning 3).

Den första behandlingsperioden kommer att vara från början av vecka 3 till slutet av vecka 10. Patienterna kommer att göra en bedömning i slutet av vecka 6 (bedömning 4) och i slutet av vecka 10 (bedömning 5). Vid båda bedömningarna kommer patienterna att ha 9-HPT, JTT, T25FW, MSIs-29, MSWS-12, DASH, AMSQ och SF-36 registrerade. Vecka 11 och 12 kommer att vara en tvättperiod (ingen drog/placebo). Bedömning 6 kommer att ske i slutet av vecka 12 och kommer att inkludera inspelning av 9-HPT, JTT, T25FW, MSIs-29, MSWS-12, DASH, AMSQ och SF-36. Eventuella biverkningar kommer att registreras vid varje besök, liksom användningen av samtidig medicinering.

Den andra behandlingsperioden börjar i början av vecka tretton med att grupp A och B byter studieläkemedel/placebo på ett förblindat sätt. Den andra behandlingsperioden kommer att pågå i ytterligare 8 veckor med ytterligare två bedömningar i vecka 16 (bedömning 7) och vecka 20 (bedömning 8). Vid båda dessa bedömningar kommer försökspersonerna att slutföra 9-HPT, JTT, T25FW, MSIs-29, MSWS-12, DASH, AMSQ och SF-36. I slutet av vecka 20 kommer EDSS-poäng att registreras. Eventuella biverkningar kommer att registreras vid varje besök, liksom användningen av samtidig medicinering.

Det kommer att finnas en sista tvättperiod (vecka 21 och 22) varefter ett sista besök (bedömning 9) kommer att ske och försökspersoner som återigen slutför 9-HPT, JTT, T25FW, MSIS-29, MSWS-12, DASH, AMSQ och SF -36 och har n EDSS-poäng registrerad. Återigen kommer negativa händelser att registreras.

Beskrivning av studiebedömningar

Medicinsk och kirurgisk historia kommer att registreras med särskild uppmärksamhet på diagnosen MS, varaktigheten av MS och MS subtyp.

Demografi Födelsedatum, kön och ras kommer att registreras. Fysisk undersökning Den fullständiga fysiska undersökningen kommer att omfatta utvärdering av det neurologiska systemet och en registrering av EDSS-poängen och T25FW.

EKG-test Ett EKG inklusive en 12-avledningsundersökning kommer att utföras vid screening (bedömning 1).

Onormala fynd kommer att noteras för klinisk betydelse. Rapporten kommer att undertecknas av utredaren.

Kliniska laboratorietester

1. Hematologi: hemoglobin, WBC, RBC, trombocytantal
2. Biokemi: kreatinin eller kreatinin-clearance, natrium, kalium, leverfunktionstester
3. Alla laboratorieresultat kommer att granskas och rapporterna undertecknas av utredaren som kommer att registrera i CRF om de är normala, onormala men inte kliniskt signifikanta eller onormala och kliniskt signifikanta.

Graviditetstest Serumgraviditetstest och uringraviditetstest på kvinnor i fertil ålder kommer att utföras.

Samtidig medicinering Utöver Fampyra kan alla andra behandlingar eller procedurer som anses nödvändiga för patientens välbefinnande ges efter utredarens gottfinnande. Administrering av kontinuerliga samtidiga procedurer och mediciner (inklusive örter och nutraceuticals) måste rapporteras i lämplig sektion av CRF tillsammans med skäl för användning. Kontinuerliga samtidiga procedurer och mediciner definieras som en behandling som administreras regelbundet i 2 veckor eller mer. De generiska namnen för samtidig medicinering bör om möjligt registreras. Den totala dagliga dosen ska registreras i CRF när så är möjligt. Samtidig användning av läkemedel som är hämmare av till exempel OCT2 kommer cimetidin att noteras och kommer att betraktas som uteslutningskriterier. Samtidig användning av läkemedel som är substrat för OCT2, t.ex. karvedilol, propanolol och metformin, kommer också att noteras och utredaren kommer att avgöra om försökspersonen ska genomföra screeningen framgångsrikt.