A fampiridin hatékonyságának vizsgálata a felső végtagok működésének javításában SM-ben

HÁTTÉRINFORMÁCIÓK A másodlagos progresszív MS-ben (SPMS) és az elsődleges progresszív MS-ben (PPMS) szenvedő betegek jelentős járási akadályozottsággal és károsodott felső végtag-funkcióval rendelkeznek a corticospinalis pályákat érintő ismételt demyelinizáció és axonsérülés következtében. Egyes betegeknél ez a motoros hiány túlnyomórészt a demielinizációnak köszönhető, ami a motorvezetés lelassulását és/vagy blokkolását eredményezi, ami potenciálisan reverzibilis a demyelinizált axonok káliumcsatornáinak blokkolásával. A Fampyra® (fampridine-PR) a 4-aminopiridin {4-AP hatóanyag elnyújtott felszabadulású készítménye; fampidin [Nemzetközi nem védett név (INN)]. A fampiridin képes blokkolni bizonyos feszültségfüggő K+-csatornákat az idegsejtekben, különösen a demyelinizált idegekben. A repolarizáló K+ áramok blokkolása növelheti a szinaptikus transzmissziót az egész idegrendszerben a preszinaptikus akciós potenciál időtartamának növelésével. A demyelinizált idegek elveszítik képességüket az akciós potenciál hatékony vezetésére, és a fampridin segíthet ennek megfordításában. Ezt a hatást klinikailag kimutatták a sclerosis multiplexben (MS) szenvedő betegek egy részénél, akiknél a Fampyra-kezelés hatására jelentős javulást mutattak a motoros funkciók, különösen a járási képességük. A Fampridine-PR 10 mg 12 óránként vagy naponta kétszer (BID) engedélyezett Európában (2011. július 20.) erre a javallatra Fampyra® márkanéven.

A VIZSGÁLAT INDOKLÁSA A fampridinnel (4-aminopiridinnel), egy káliumcsatorna-blokkolóval végzett kezelés1,2 kimutatták, hogy a mozgássérült SM-betegek egyharmadánál jelentősen javult a járási sebesség.3-5 Azoknál a betegeknél, akik reagáltak, körülbelül 25%-os járássebesség-javulást értek el a sclerosis multiplex gyaloglási skála (MSWS-12), a járás minőségének és képességének a betegek által értékelt mérőszáma, 6,7 saját bevallása szerint 7 pontos javulással. összehasonlítva a nem reagáló betegekkel és a placebo-kontroll alanyokkal.

Farmakológiailag a fampridin K+ csatorna blokkoló tulajdonságait és hatását az akciós potenciál vezetésre demyelinizált idegrostkészítményekben széles körben jellemezték. A klinikai tapasztalatok szempontjából releváns alacsony koncentrációkban (0,2-2 μM [18-180 ng/ml]) a fampidin képes blokkolni bizonyos feszültségfüggő K+-csatornákat a neuronokban. Úgy tűnik, hogy ez a tulajdonság magyarázza a gyógyszer azon képességét, hogy helyreállítsa az akciós potenciálok vezetését néhány kritikusan demielinizált idegrostban. Magasabb (milimoláris) koncentrációban a fampridin más típusú K+ csatornákra is hatással van mind az idegi, mind a nem idegi szövetekben. A repolarizáló K+ áramok blokkolása növelheti a szinaptikus transzmissziót az egész idegrendszerben a preszinaptikus akciós potenciál időtartamának növelésével. Az idegsejtek fokozott ingerlékenységével összhangban lévő neurológiai hatások sora jelentkezik klinikailag releváns fampridin dózisok mellett.

Az FDA a közelmúltban jóváhagyta a Fampridine-t, egy lassú felszabadulású készítményt az SM-betegpopulációban való használatra.8 A közelmúltban (2011. július 20-án) Európában is jóváhagyták.17 A legtöbb fampridin-vizsgálat a huszonöt láb feletti időzítést és a sclerosis multiplex gyaloglási skáláját (MSWS-12) értékelte.3-5. A kar- és kézműködési hiányosságok általában az SPMS-ben és PPMS-ben szenvedő betegeknél fordulnak elő, és hatással lehetnek a mindennapi élet számos tevékenységére. Javasoljuk, hogy vizsgáljuk meg a fampridin hatékonyságát a felső végtagok működésében és a betegség általános hatásában, egyetlen centrumban, kettős vak, randomizált, placebo-kontrollos, keresztezett vizsgálatban a St Vincent Egyetemi Kórházba járó, SPMS miatt jelentős járási és felső végtagi fogyatékossággal élő betegek körében. és PPMS.

VIZSGÁLATI CÉL

Ennek a vizsgálatnak a célja, hogy felmérje a PR-fampidin gyógyszer hatását a placebóhoz képest a felső végtagok működésére progresszív sclerosis multiplexben szenvedő betegeknél.

PRÓBATERVEZÉS

Ez egy egyközpontú, IV. fázisú, kettős vak, randomizált, placebo-kontrollos, keresztezett vizsgálat lesz a Fampridine-PR 10 mg-os, orális, napi kétszeri adagolású tabletták felső végtag funkcióinak hatékonyságáról progresszív sclerosis multiplexben szenvedő betegeknél.

A vizsgálat egy kéthetes befutásból, majd egy nyolchetes kezelési periódusból áll majd, és a bevont alanyokat véletlenszerűen besorolják, hogy kettős vak módszerrel kapjanak vizsgálati gyógyszert vagy placebót. Ezt egy kéthetes kimosási periódus követi, majd egy további nyolchetes vizsgálati időszak aktív gyógyszerrel vagy placebóval. A vizsgálat végén kéthetes kimosási időszak következik. A vizsgálat teljes időtartama 22 hét lesz.

Minden alany részt vesz egy szűrővizsgálaton és 8 értékelő látogatáson (a látogatások teljes száma 9).

TANULMÁNYI ÉRTÉKELÉSEK ÉS ELJÁRÁSOK

Azokat a betegeket, akik valószínűleg megfelelnek a felvételi kritériumoknak, de nem felelnek meg semmilyen kizárási kritériumnak, tájékoztatást kapnak a vizsgálatról, és meghívják egy következő szűrővizsgálatra. Csak a beleegyező nyilatkozatot aláíró betegek vehetnek részt a vizsgálattal kapcsolatos eljárásokban, beleértve a vérvizsgálatot és az EKG-t is.

A szűrővizsgálaton (1. értékelés) az alanyokat fizikális vizsgálaton és kibővített rokkantsági skálán (EDSS) értékelik. Vérmintákat vesznek a vese- és májműködés megállapítására, és kiindulási EKG-t készítenek. A betegeknek el kell végezniük egy kilenclyukú peg tesztet (9-HPT) és egy Jebsen Taylor kézfunkciótesztet (JTT). Az időzített 25 láb gyaloglást (T25FW) rögzítik, és a betegeket felkérik, hogy töltsék ki a sclerosis multiplex hatásskáláját (MSIS-29), a sclerosis multiplex sétaskáláját (MSWS-12), a kar, váll és kéz fogyatékosságait (DASH), Karfunkció a szklerózis multiplexben kérdőív (AMSQ) és SF-36 (életminőség) kérdőív. Azokat a betegeket, akiknél az EKG-n vagy a vérvizsgálaton bármilyen eltérés mutatkozik, nem hívják meg a kiindulási vizitre, és a szűrés sikertelennek minősül.

A szűrővizsgálatot követően a befogadási/kizárási kritériumokat teljesítő alanyok két kiindulási vizitre várnak (2. és 3. értékelés), az első hét végén és a második hét végén. A 9-HPT, a JTT és a T25FW megismétlődik az edzési hatások elérése érdekében. A betegeket véletlenszerűen besorolják az A vagy B csoportba, és a kiindulási vizit során vizsgálati gyógyszert vagy placebót kapnak a vak randomizálásuk alapján (3. értékelés).

Az első kezelési időszak a 3. hét elejétől a 10. hét végéig tart. A betegeket a 6. hét végén (4. értékelés) és a 10. hét végén (5. értékelés) értékelik. Mindkét értékelésnél a betegek rögzítik a 9-HPT, JTT, T25FW, MSIs-29, MSWS-12, DASH, AMSQ és SF-36 értékeket. A 11. és 12. hét kiürülési időszak lesz (nincs gyógyszer/placebo). A 6. értékelés a 12. hét végén lesz, és magában foglalja a 9-HPT, JTT, T25FW, MSIs-29, MSWS-12, DASH, AMSQ és SF-36 rögzítését. Minden nemkívánatos eseményt minden vizit alkalmával rögzítünk, csakúgy, mint az egyidejűleg alkalmazott gyógyszereket.

A második kezelési időszak a tizenharmadik hét elején kezdődik, az A és B csoport vakon váltja a vizsgálati gyógyszert/placebót. A második kezelési időszak további 8 hétig folytatódik, további két értékeléssel, a 16. héten (7. értékelés) és a 20. héten (8. értékelés). Mindkét értékelés során az alanyok teljesítik a 9-HPT, JTT, T25FW, MSIs-29, MSWS-12, DASH, AMSQ és SF-36 teszteket. A 20. hét végén és az EDSS pontszámot rögzítik. Minden nemkívánatos eseményt minden vizit alkalmával rögzítünk, csakúgy, mint az egyidejűleg alkalmazott gyógyszereket.

Lesz egy utolsó kimosási időszak (21. és 22. hét), majd egy utolsó vizitre (9. értékelés) kerül sor, és az alanyok ismét teljesítik a 9-HPT, JTT, T25FW, MSIS-29, MSWS-12, DASH, AMSQ és SF vizsgálatokat. -36 és n EDSS pontszámot rögzítettek. A nemkívánatos események ismét rögzítésre kerülnek.

A tanulmányi értékelések leírása

Az orvosi és sebészeti anamnézist rögzítik, különös tekintettel az SM diagnózisára, az SM időtartamára és az SM altípusára.

Demográfia A születési dátum, a nem és a rassz rögzítésre kerül. Fizikális vizsgálat A teljes fizikális vizsgálat magában foglalja a neurológiai rendszer értékelését, valamint az EDSS pontszám és a T25FW rögzítését.

EKG-teszt Egy 12 elvezetéses vizsgálatot tartalmazó EKG-t kell végezni a Szűréskor (1. értékelés).

A kóros leletek klinikai jelentőséggel bírnak. A jelentést a vizsgáló írja alá.

Klinikai laboratóriumi vizsgálatok

1. Hematológia: hemoglobin, fehérvérsejt, vörösvértest, vérlemezkeszám
2. Biokémia: kreatinin vagy kreatinin-clearance, nátrium, kálium, májfunkciós vizsgálatok
3. Minden laboratóriumi eredményt felülvizsgál, és a jelentéseket aláírja a vizsgáló, aki rögzíti a CRF-ben, hogy normálisak, kórosak, de nem klinikailag szignifikánsak, vagy kórosak és klinikailag jelentősek.

Terhességi tesztek Fogamzóképes nőknél szérum terhességi tesztet és vizelet terhességi tesztet kell végezni.

Egyidejű gyógyszeres kezelés A Fampyrán kívül a vizsgáló belátása szerint bármely más kezelés vagy eljárás is megadható, amelyet a beteg jóléte érdekében szükségesnek tartanak. A folyamatos egyidejű eljárások és gyógyszerek (beleértve a gyógynövényeket és a tápanyagokat is) beadását a CRF megfelelő részében be kell jelenteni a használat indoklásával együtt. Folyamatos egyidejű eljárások és gyógyszerek definíciója szerint 2 hétig vagy hosszabb ideig rendszeresen alkalmazott kezelés. Lehetőség szerint fel kell jegyezni az egyidejűleg szedett gyógyszerek általános neveit. A teljes napi adagot lehetőség szerint rögzíteni kell a CRF-ben. Az OCT2-gátló gyógyszerek, például a cimetidin egyidejű alkalmazása feljegyzésre kerül, és kizárási kritériumnak minősül. Az OCT2 szubsztrátjainak számító gyógyszerkészítmények, például a karvedilol, a propanolol és a metformin egyidejű alkalmazása is feljegyzésre kerül, és a vizsgáló dönti el, hogy az alanynak sikeresen el kell-e végeznie a szűrést.