Uno studio sull'efficacia della fampridina nel miglioramento della funzione degli arti superiori nella SM

INFORMAZIONI DI BASE I pazienti con SM secondaria progressiva (SPMS) e SM primaria progressiva (PPMS) hanno una significativa disabilità della deambulazione e compromissione della funzione degli arti superiori a causa della ripetuta demielinizzazione e lesioni assonali che interessano le vie corticospinali. In alcuni pazienti questo deficit motorio può essere prevalentemente dovuto alla demielinizzazione con conseguente rallentamento e/o blocco della conduzione motoria che è potenzialmente reversibile bloccando i canali del potassio degli assoni demielinizzati. Fampyra® (fampridina-PR) è una formulazione a rilascio prolungato del principio attivo 4-aminopiridina {4-AP; fampridina [denominazione comune internazionale (DCI)]. La fampridina è in grado di bloccare alcuni canali K+ voltaggio-dipendenti nei neuroni, in particolare nei nervi demielinizzati. Il blocco delle correnti K+ ripolarizzanti può aumentare la trasmissione sinaptica in tutto il sistema nervoso aumentando la durata del potenziale d'azione presinaptico. I nervi demielinizzati perdono la loro capacità di condurre efficacemente i potenziali d'azione e la fampridina può aiutare a invertire questa tendenza. Questo effetto è stato dimostrato clinicamente in una percentuale di pazienti con sclerosi multipla (SM) che hanno mostrato un miglioramento significativo della funzione motoria, in particolare della capacità di camminare, con il trattamento con Fampyra. Fampridine-PR 10 mg ogni 12 ore o due volte al giorno (BID) è stato approvato in Europa (20 luglio 2011) per questa indicazione con il marchio Fampyra®.

RAZIONALE DELLO STUDIO Il trattamento con fampridina (4-aminopiridina), un bloccante dei canali del potassio,1,2 ha dimostrato di causare un miglioramento significativo della velocità di deambulazione in un terzo dei pazienti affetti da SM con disabilità motoria.3-5 In quei pazienti che rispondono, è stato ottenuto un miglioramento di circa il 25% della velocità di deambulazione con un miglioramento auto-riferito di 7 punti nella Multiple Sclerosis Walking Scale (MSWS-12), una misura valutata dal paziente della qualità e della capacità di deambulazione, 6,7 rispetto ai pazienti che non hanno risposto e ai soggetti di controllo con placebo.

Farmacologicamente, le proprietà di blocco del canale K+ della fampridina e i suoi effetti sulla conduzione del potenziale d'azione nelle preparazioni di fibre nervose demielinizzate sono state ampiamente caratterizzate. A basse concentrazioni rilevanti per l'esperienza clinica (nell'intervallo da 0,2 a 2 μM [da 18 a 180 ng/mL]), la fampridina è in grado di bloccare determinati canali K+ voltaggio-dipendenti nei neuroni. È questa caratteristica che sembra spiegare la capacità del farmaco di ripristinare la conduzione dei potenziali d'azione in alcune fibre nervose criticamente demielinizzate. A concentrazioni più elevate (millimolari), la fampridina influenza altri tipi di canali K+ nei tessuti sia neurali che non neurali. Il blocco delle correnti K+ ripolarizzanti può aumentare la trasmissione sinaptica in tutto il sistema nervoso aumentando la durata del potenziale d'azione presinaptico. Con dosi clinicamente rilevanti di fampridina si verifica una gamma di effetti neurologici coerenti con l'aumentata eccitabilità delle cellule nervose.

La FDA ha recentemente approvato Fampridine, una preparazione a rilascio lento, per l'uso nella popolazione di pazienti affetti da SM.8 Recentemente è stato approvato anche in Europa (20 luglio 2011).17 La maggior parte degli studi sulla fampridina ha valutato la camminata a tempo oltre i venticinque piedi e la Multiple Sclerosis Walking Scale-12 (MSWS-12).3-5 I deficit nella funzione del braccio e della mano si riscontrano comunemente nei pazienti con SMSP e SMPP e possono avere un impatto sullo svolgimento di molte attività della vita quotidiana. Proponiamo di esaminare l'efficacia della fampridina nella funzione dell'arto superiore e nell'impatto complessivo della malattia in un singolo centro, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, studio crossover di pazienti che frequentano il St Vincent's University Hospital con significativa disabilità della deambulazione e dell'arto superiore dovuta a SPMS e PPMS.

OBIETTIVO DI STUDIO

L'obiettivo di questo studio è valutare l'effetto del farmaco PR-fampridina rispetto al placebo per la funzione dell'arto superiore nei pazienti con sclerosi multipla progressiva

PROGETTAZIONE DI PROVA

Questo sarà uno studio crossover di fase IV, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, in un unico centro, sull'efficacia delle compresse orali Fampridine-PR 10mg BID sulla funzione degli arti superiori per i pazienti con sclerosi multipla progressiva.

Lo studio consisterà in un periodo di due settimane seguito da un periodo di trattamento di otto settimane in cui i soggetti arruolati saranno randomizzati per ricevere il farmaco in studio o il placebo in doppio cieco. Questo sarà seguito da un periodo di lavaggio di due settimane seguito da un ulteriore periodo di studio di otto settimane utilizzando un farmaco attivo o un placebo. Ci sarà un periodo di sospensione di due settimane alla fine dello studio. Il periodo totale dello studio sarà di 22 settimane.

Ogni soggetto parteciperà per una visita di screening e 8 visite di valutazione (numero totale di visite, 9).

VALUTAZIONI E PROCEDURE DI STUDIO

Ai pazienti che probabilmente soddisferanno i criteri di inclusione e non soddisferanno alcun criterio di esclusione verranno fornite informazioni sullo studio e invitati a partecipare a una successiva visita di screening. Solo i pazienti che hanno firmato il modulo di consenso informato parteciperanno a qualsiasi procedura correlata allo studio, inclusi esami del sangue ed ECG.

Alla visita di screening (Valutazione 1) i soggetti verranno sottoposti a un esame fisico e a un punteggio EDSS (Expanded Disability Status Scale). Verranno prelevati campioni di sangue per la funzionalità renale ed epatica e verrà eseguito un ECG di base. I pazienti completeranno un test del piolo a nove fori (9-HPT) e un test della funzione della mano di Jebsen Taylor (JTT). Verrà registrato il tempo di camminata di 25 piedi (T25FW) e i pazienti invitati a completare il punteggio della Multiple Sclerosis Impact Scale (MSIS-29), Multiple Sclerosis Walking Scale (MSWS-12), Disabilities of the Arm, Shoulder and Hand (DASH), Arm Function in Multiple Sclerosis Questionnaire (AMSQ) e questionario SF-36 (qualità della vita). I pazienti con anomalie su ECG, esami del sangue non saranno invitati a una visita di riferimento e considerati un fallimento dello screening.

Dopo la visita di screening i soggetti che soddisfano i criteri di inclusione/esclusione avranno due visite di riferimento (valutazioni 2 e 3) alla fine della prima settimana e alla fine della seconda settimana. Il 9-HPT, il JTT e il T25FW saranno ripetuti per consentire gli effetti dell'allenamento. I pazienti saranno randomizzati al gruppo A o al gruppo B e riceveranno il farmaco in studio o il placebo alla visita basale in base alla loro randomizzazione in cieco (Valutazione 3).

Il primo periodo di trattamento sarà dall'inizio della settimana 3 fino alla fine della settimana 10. I pazienti riceveranno una valutazione alla fine della settimana 6 (valutazione 4) e alla fine della settimana 10 (valutazione 5). In entrambe le valutazioni i pazienti avranno registrato 9-HPT, JTT, T25FW, MSIs-29, MSWS-12, DASH, AMSQ e SF-36. Le settimane 11 e 12 saranno un periodo di washout (nessun farmaco/placebo). La valutazione 6 avverrà alla fine della settimana 12 e includerà la registrazione di 9-HPT, JTT, T25FW, MSIs-29, MSWS-12, DASH, AMSQ e SF-36. Eventuali eventi avversi verranno registrati ad ogni visita così come l'uso di farmaci concomitanti.

Il secondo periodo di trattamento inizierà all'inizio della tredicesima settimana con i gruppi A e B che cambiano farmaco in studio/placebo in cieco. Il secondo periodo di trattamento continuerà per altre 8 settimane con altre due valutazioni prima della settimana 16 (Valutazione 7) e della settimana 20 (Valutazione 8). In entrambe queste valutazioni i soggetti completeranno 9-HPT, JTT, T25FW, MSIs-29, MSWS-12, DASH, AMSQ e SF-36. Alla fine della settimana 20 verrà registrato il punteggio EDSS. Eventuali eventi avversi verranno registrati ad ogni visita così come l'uso di farmaci concomitanti.

Ci sarà un periodo di washout finale (settimane 21 e 22) dopo il quale si verificherà una visita finale (valutazione 9) e i soggetti completeranno ancora una volta 9-HPT, JTT, T25FW, MSIS-29, MSWS-12, DASH, AMSQ e SF -36 e con n punteggio EDSS registrato. Ancora una volta verranno registrati gli eventi avversi.

Descrizione delle valutazioni di studio

L'anamnesi medica e chirurgica sarà registrata con particolare attenzione alla diagnosi di SM, alla durata della SM e al sottotipo di SM.

Dati demografici Verranno registrati la data di nascita, il sesso e la razza. Esame obiettivo L'esame obiettivo completo includerà la valutazione del sistema neurologico e una registrazione del punteggio EDSS e del T25FW.

Test ECG Un ECG comprendente un esame a 12 derivazioni sarà eseguito allo Screening (valutazione 1).

Risultati anormali saranno annotati per significato clinico. Il rapporto sarà firmato dall'investigatore.

Test clinici di laboratorio

1. Ematologia: emoglobina, globuli bianchi, globuli rossi, conta piastrinica
2. Biochimica: creatinina o clearance della creatinina, sodio, potassio, test di funzionalità epatica
3. Tutti i risultati di laboratorio saranno esaminati e i rapporti firmati dallo sperimentatore che registrerà nel CRF se sono normali, anormali ma non clinicamente significativi o anormali e clinicamente significativi.

Test di gravidanza Verranno eseguiti test di gravidanza su siero e test di gravidanza sulle urine nelle donne in età fertile.

Farmaci concomitanti Oltre a Fampyra, qualsiasi altro trattamento o procedura ritenuta necessaria per il benessere del paziente può essere somministrato a discrezione dello Sperimentatore. La somministrazione continua di procedure concomitanti e farmaci (inclusi erboristici e nutraceutici) deve essere segnalata nell'apposita sezione della CRF insieme ai motivi dell'uso. Le procedure e i farmaci concomitanti continui sono definiti come un trattamento somministrato regolarmente per 2 settimane o più. Se possibile, dovrebbero essere registrati i nomi generici per i farmaci concomitanti. La dose giornaliera totale deve essere registrata nella CRF quando possibile. L'uso concomitante di medicinali inibitori di OCT2, ad esempio cimetidina, sarà annotato e sarà considerato un criterio di esclusione. Verrà anche annotato l'uso concomitante di medicinali che sono substrati di OCT2, ad esempio carvedilolo, propanololo e metformina e lo sperimentatore deciderà se il soggetto deve completare con successo lo screening.