Une étude de l'efficacité de la fampridine dans l'amélioration de la fonction des membres supérieurs dans la SEP

INFORMATIONS GÉNÉRALES Les patients atteints de SEP progressive secondaire (SPMS) et de SEP progressive primaire (PPMS) présentent une incapacité à marcher importante et une altération de la fonction des membres supérieurs en raison d'une démyélinisation répétée et de lésions axonales affectant les voies corticospinales. Chez certains patients, ce déficit moteur peut être principalement dû à une démyélinisation entraînant un ralentissement et/ou un blocage de la conduction motrice qui est potentiellement réversible en bloquant les canaux potassiques des axones démyélinisés. Fampyra® (fampridine-PR) est une formulation à libération prolongée du principe actif 4-aminopyridine {4-AP ; fampridine [Dénomination Commune Internationale (DCI)]. La fampridine est capable de bloquer certains canaux K+ voltage-dépendants dans les neurones, en particulier dans les nerfs démyélinisés. Le blocage des courants K+ repolarisants peut augmenter la transmission synaptique dans tout le système nerveux en augmentant la durée du potentiel d'action présynaptique. Les nerfs démyélinisés perdent leur capacité à conduire efficacement les potentiels d'action et la fampridine peut aider à inverser cette tendance. Cet effet a été démontré cliniquement chez une proportion de patients atteints de sclérose en plaques (SEP) qui ont montré une amélioration significative de la fonction motrice, en particulier de la capacité de marcher, avec le traitement par Fampyra. La fampridine-PR 10 mg toutes les 12 heures ou deux fois par jour (BID) a été approuvée en Europe (20 juillet 2011) pour cette indication sous la marque Fampyra®.

JUSTIFICATION DE L'ÉTUDE Il a été démontré que le traitement à la fampridine (4-aminopyridine), un inhibiteur des canaux potassiques,1,2 entraîne une amélioration significative de la vitesse de marche chez un tiers des patients atteints de sclérose en plaques présentant un handicap moteur.3-5 Chez les patients qui répondent, une amélioration d'environ 25 % de la vitesse de marche a été obtenue avec une amélioration autodéclarée de 7 points dans l'échelle de marche de la sclérose en plaques (MSWS-12), une mesure de la qualité et de la capacité de marche évaluée par le patient, 6,7 par rapport aux patients non répondeurs et aux sujets témoins placebo.

Sur le plan pharmacologique, les propriétés de blocage des canaux K+ de la fampridine et ses effets sur la conduction du potentiel d'action dans les préparations de fibres nerveuses démyélinisées ont été largement caractérisés. À de faibles concentrations pertinentes pour l'expérience clinique (de l'ordre de 0,2 à 2 μM [18 à 180 ng/mL]), la fampridine est capable de bloquer certains canaux K+ voltage-dépendants dans les neurones. C'est cette caractéristique qui semble expliquer la capacité du médicament à restaurer la conduction des potentiels d'action dans certaines fibres nerveuses gravement démyélinisées. À des concentrations plus élevées (millimolaires), la fampridine affecte d'autres types de canaux K+ dans les tissus neuraux et non neuraux. Le blocage des courants K+ repolarisants peut augmenter la transmission synaptique dans tout le système nerveux en augmentant la durée du potentiel d'action présynaptique. Une gamme d'effets neurologiques compatibles avec une excitabilité accrue des cellules nerveuses se produit avec des doses cliniquement pertinentes de fampridine.

La FDA a récemment approuvé la Fampridine, une préparation à libération lente, pour une utilisation dans la population de patients atteints de SEP.8 Il a également été récemment approuvé en Europe (20 juillet 2011)17. La plupart des études sur la fampridine ont évalué la marche chronométrée sur vingt-cinq pieds et l'échelle de marche de la sclérose en plaques-12 (MSWS-12).3-5 Des déficits de la fonction du bras et de la main sont couramment observés chez les patients atteints de SPMS et de PPMS et peuvent avoir un impact sur l'exécution de nombreuses activités de la vie quotidienne. Nous proposons d'examiner l'efficacité de la fampridine sur la fonction des membres supérieurs et sur l'impact global de la maladie dans une étude croisée à centre unique, en double aveugle, randomisée, contrôlée par placebo, menée auprès de patients fréquentant l'hôpital universitaire St Vincent présentant une incapacité significative à la marche et aux membres supérieurs due à la SPMS. et PPMS.

OBJECTIF DE L'ÉTUDE

L'objectif de cette étude est d'évaluer l'effet du médicament PR-fampridine par rapport au placebo pour la fonction du membre supérieur chez les patients atteints de sclérose en plaques progressive

CONCEPTION D'ESSAI

Il s'agira d'une étude croisée monocentrique, de phase IV, en double aveugle, randomisée, contrôlée par placebo, sur l'efficacité des comprimés oraux de Fampridine-PR 10 mg BID sur la fonction des membres supérieurs chez les patients atteints de sclérose en plaques progressive.

L'essai consistera en une période de rodage de deux semaines suivie d'une période de traitement de huit semaines au cours de laquelle les sujets inscrits seront randomisés pour recevoir soit le médicament à l'étude, soit un placebo en double aveugle. Cela sera suivi d'une période de sevrage de deux semaines suivie d'une autre période d'étude de huit semaines utilisant le médicament actif ou un placebo. Il y aura une période de sevrage de deux semaines à la fin de l'étude. La durée totale de l'étude sera de 22 semaines.

Chaque sujet participera à une visite de dépistage et à 8 visites d'évaluation (nombre total de visites, 9).

ÉVALUATIONS ET PROCÉDURES DE L'ÉTUDE

Les patients susceptibles de remplir les critères d'inclusion et de ne répondre à aucun critère d'exclusion recevront des informations sur l'étude et seront invités à assister à une visite de dépistage ultérieure. Seuls les patients qui ont signé le formulaire de consentement éclairé participeront à toute procédure liée à l'étude, y compris les tests sanguins et l'ECG.

Lors de la visite de sélection (évaluation 1), les sujets subiront un examen physique et un score sur l'échelle élargie de l'état d'invalidité (EDSS) sera évalué. Des échantillons de sang seront prélevés pour la fonction rénale et hépatique et un ECG de base sera effectué. Les patients effectueront un test de cheville à neuf trous (9-HPT) et un test de fonction de la main Jebsen Taylor (JTT). La marche chronométrée de 25 pieds (T25FW) sera enregistrée et les patients seront invités à remplir l'échelle d'impact de la sclérose en plaques (MSIS-29), l'échelle de marche de la sclérose en plaques (MSWS-12), le score des incapacités du bras, de l'épaule et de la main (DASH), Arm Function in Multiple Sclerosis Questionnaire (AMSQ) et questionnaire SF-36 (qualité de vie). Les patients présentant des anomalies à l'ECG, aux tests sanguins ne seront pas invités à une visite de référence et seront considérés comme un échec du dépistage.

Après la visite de sélection, les sujets remplissant les critères d'inclusion/exclusion auront deux visites de référence (évaluations 2 et 3) à la fin de la première semaine et à la fin de la deuxième semaine. Les 9-HPT, JTT et T25FW seront répétés pour tenir compte des effets d'entraînement. Les patients seront randomisés dans le groupe A ou le groupe B et recevront le médicament à l'étude ou un placebo lors de la visite de référence en fonction de leur randomisation en aveugle (évaluation 3).

La première période de traitement s'étendra du début de la semaine 3 jusqu'à la fin de la semaine 10. Les patients auront une évaluation à la fin de la semaine 6 (Évaluation 4) et à la fin de la semaine 10 (Évaluation 5). Lors des deux évaluations, les patients auront les 9-HPT, JTT, T25FW, MSIs-29, MSWS-12, DASH, AMSQ et SF-36 enregistrés. Les semaines 11 et 12 seront une période de sevrage (pas de médicament/placebo). L'évaluation 6 aura lieu à la fin de la semaine 12 et comprendra l'enregistrement de 9-HPT, JTT, T25FW, MSIs-29, MSWS-12, DASH, AMSQ et SF-36. Tout événement indésirable sera enregistré à chaque visite, de même que l'utilisation de médicaments concomitants.

La deuxième période de traitement débutera au début de la treizième semaine avec les groupes A et B qui changent de médicament à l'étude/placebo en aveugle. La deuxième période de traitement se poursuivra pendant 8 semaines supplémentaires avec deux évaluations supplémentaires à la semaine 16 (évaluation 7) et à la semaine 20 (évaluation 8). Lors de ces deux évaluations, les sujets compléteront les tests 9-HPT, JTT, T25FW, MSIs-29, MSWS-12, DASH, AMSQ et SF-36. À la fin de la semaine 20, le score EDSS sera enregistré. Tout événement indésirable sera enregistré à chaque visite, de même que l'utilisation de médicaments concomitants.

Il y aura une dernière période de sevrage (semaines 21 et 22) après laquelle une dernière visite (évaluation 9) aura lieu et les sujets termineront à nouveau 9-HPT, JTT, T25FW, MSIS-29, MSWS-12, DASH, AMSQ et SF -36 et ayant n score EDSS enregistré. Une fois de plus, les événements indésirables seront enregistrés.

Description des évaluations de l'étude

Les antécédents médicaux et chirurgicaux seront enregistrés avec une attention particulière sur le diagnostic de la SEP, la durée de la SEP et le sous-type de SEP.

Données démographiques La date de naissance, le sexe et la race seront enregistrés. Examen physique L'examen physique complet comprendra l'évaluation du système neurologique et un enregistrement du score EDSS et du T25FW.

Test ECG Un ECG comprenant un examen à 12 dérivations sera effectué lors du dépistage (évaluation 1).

Les résultats anormaux seront notés pour leur signification clinique. Le rapport sera signé par l'enquêteur.

Tests de laboratoire clinique

1. Hématologie : hémoglobine, globules blancs, globules rouges, numération plaquettaire
2. Biochimie : créatinine ou clairance de la créatinine, sodium, potassium, tests de la fonction hépatique
3. Tous les résultats de laboratoire seront examinés et les rapports signés par l'investigateur qui consignera dans le CRF s'ils sont normaux, anormaux mais non cliniquement significatifs ou anormaux et cliniquement significatifs.

Tests de grossesse Un test de grossesse sérique et un test de grossesse urinaire chez les femmes en âge de procréer seront effectués.

Médicaments concomitants En plus de Fampyra, tout autre traitement ou procédure jugé nécessaire pour le bien-être du patient peut être administré à la discrétion de l'investigateur. L'administration de procédures et de médicaments concomitants continus (y compris les plantes médicinales et les nutraceutiques) doit être signalée dans la section appropriée du CRF avec les raisons de l'utilisation. Les procédures concomitantes continues et les médicaments sont définis comme un traitement administré régulièrement pendant 2 semaines ou plus. Les noms génériques des médicaments concomitants doivent être enregistrés, si possible. La dose quotidienne totale doit être enregistrée dans le CRF dans la mesure du possible. L'utilisation concomitante de médicaments inhibiteurs de l'OCT2 par exemple la cimétidine sera notée et sera considérée comme un critère d'exclusion. L'utilisation concomitante de médicaments qui sont des substrats de l'OCT2, par exemple le carvédilol, le propanolol et la metformine, sera également notée et l'investigateur décidera si le sujet doit réussir le dépistage.