Tutkimus fampridiinin tehokkuudesta yläraajojen toiminnan parantamisessa MS-taudissa

TAUSTATIEDOT Potilailla, joilla on sekundaarisesti progressiivinen MS (SPMS) ja primaarisesti progressiivinen MS (PPMS), on merkittävä kävelyvamma ja heikentynyt yläraajan toiminta johtuen toistuvasta demyelinaamisesta ja aksonivauriosta, joka vaikuttaa kortikospinaalisiin reitteihin. Joillakin potilailla tämä motorinen vajaus voi johtua pääasiassa demyelinaatiosta, joka johtaa motorisen johtumisen hidastumiseen ja/tai estämiseen, joka on mahdollisesti palautuva demyelinisoituneiden aksonien kaliumkanavien salpaamalla. Fampyra® (fampridiini-PR) on aktiivisen lääkeaineen 4-aminopyridiinin {4-AP:n pitkitetysti vapauttava formulaatio; fampridiini [kansainvälinen yleisnimi (INN)]. Fampridiini pystyy estämään tiettyjä jänniteriippuvaisia ​​K+-kanavia hermosoluissa, erityisesti demyelinoiduissa hermoissa. Repolarisoivien K+-virtojen esto voi lisätä synaptista siirtoa koko hermostoon pidentämällä presynaptisen toimintapotentiaalin kestoa. Demyelinoidut hermot menettävät kykynsä johtaa tehokkaasti toimintapotentiaalia, ja fampridiini voi auttaa kääntämään tämän. Tämä vaikutus osoitettiin kliinisesti osalla multippeliskleroosipotilaita (MS), joiden motorinen toiminta, erityisesti kävelykyky, parani merkittävästi Fampyra-hoidon myötä. Fampridine-PR 10 mg 12 tunnin välein tai kahdesti päivässä (BID) hyväksyttiin Euroopassa (20. heinäkuuta 2011) tähän käyttöaiheeseen tuotenimellä Fampyra®.

TUTKIMUKSEN PERUSTELUT Hoidon fampridiinilla (4-aminopyridiini), kaliumkanavan salpaajalla,1,2 on osoitettu parantavan merkittävästi kävelynopeutta kolmanneksella MS-potilaista, joilla on motorinen vamma.3-5 Niillä potilailla, jotka reagoivat, saavutettiin noin 25 %:n parannus kävelynopeuteen, kun MSWS-12, joka on potilaan arvioima kävelyn laadun ja kyvyn mitta, saavutti itsensä ilmoittaman 7 pisteen parannuksen 6,7 verrattuna potilaisiin, jotka eivät saaneet vastetta, ja lumelääkekontrollihenkilöihin.

Farmakologisesti fampridiinin K+-kanavaa salpaavat ominaisuudet ja sen vaikutukset toimintapotentiaalin johtumiseen demyelinoiduissa hermokuituvalmisteissa on karakterisoitu laajasti. Kliinisen kokemuksen kannalta merkityksellisillä matalilla pitoisuuksilla (välillä 0,2–2 μM [18–180 ng/ml]) fampridiini pystyy estämään tiettyjä jänniteriippuvaisia ​​K+-kanavia hermosoluissa. Juuri tämä ominaisuus näyttää selittävän lääkkeen kyvyn palauttaa toimintapotentiaalin johtuminen joissakin kriittisesti demyelinisoituneissa hermosäikeissä. Suuremmilla (millimolaarisilla) pitoisuuksilla fampridiini vaikuttaa muun tyyppisiin K+-kanaviin sekä hermo- että ei-hermokudoksissa. Repolarisoivien K+-virtojen esto voi lisätä synaptista siirtoa koko hermostoon pidentämällä presynaptisen toimintapotentiaalin kestoa. Kliinisesti merkittävillä fampridiiniannoksilla esiintyy erilaisia ​​neurologisia vaikutuksia, jotka vastaavat hermosolujen lisääntynyttä kiihtyneisyyttä.

FDA on äskettäin hyväksynyt Fampridine-valmisteen, hitaasti vapautuvan valmisteen, käytettäväksi MS-potilailla.8 Se on myös hiljattain hyväksytty Euroopassa (20. heinäkuuta 2011).17 Useimmissa fampridiinitutkimuksissa arvioitiin 25 jalan pituinen ajoitettu kävely ja multippeliskleroosin kävelyasteikko 12 (MSWS-12).3-5 Puutteita käsivarsien ja käsien toiminnassa havaitaan yleisesti potilailla, joilla on SPMS ja PPMS, ja ne voivat vaikuttaa monien päivittäisten toimintojen suorittamiseen. Ehdotamme, että tutkitaan fampridiinin tehokkuutta yläraajojen toiminnassa ja taudin kokonaisvaikutuksessa yhdessä keskuksessa, kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa, lumekontrolloidussa, risteyttävässä tutkimuksessa St Vincentin yliopistolliseen sairaalaan osallistuvilla potilailla, joilla on SPMS:n vuoksi merkittävä kävely- ja yläraajojen vamma ja PPMS.

TUTKIMUKSEN TAVOITE

Tämän tutkimuksen tavoitteena on arvioida PR-fampridiinilääkityksen vaikutusta plaseboon verrattuna yläraajojen toimintaan potilailla, joilla on etenevä multippeliskleroosi.

KOKEISUUNNITTELU

Tämä on yhden keskuksen, vaiheen IV, kaksoissokkoutettu, satunnaistettu, lumekontrolloitu, risteytetty tutkimus, joka koskee suun kautta otettavien Fampridine-PR 10 mg tablettien tehokkuutta kahdesti vuorokaudessa yläraajojen toimintaan potilailla, joilla on etenevä multippeliskleroosi.

Tutkimus koostuu kahden viikon ajojaksosta, jota seuraa kahdeksan viikon hoitojakso, jolloin tutkimushenkilöt satunnaistetaan saamaan joko tutkimuslääkettä tai lumelääkettä kaksoissokkoutetulla tavalla. Tätä seuraa kahden viikon pesujakso, jota seuraa vielä kahdeksan viikon tutkimusjakso, jossa käytetään aktiivista lääkettä tai lumelääkettä. Tutkimuksen lopussa on kahden viikon pesujakso. Tutkimuksen kokonaiskesto on 22 viikkoa.

Jokainen tutkittava osallistuu seulontakäynnille ja 8 arviointikäyntiin (käyntien kokonaismäärä 9).

OPINTOJEN ARVIOINTI JA MENETTELYT

Potilaille, jotka todennäköisesti täyttävät sisällyttämiskriteerit eivätkä täytä mitään poissulkemiskriteerejä, annetaan tietoa tutkimuksesta ja heidät kutsutaan osallistumaan seuraavalle seulontakäynnille. Vain potilaat, jotka ovat allekirjoittaneet tietoisen suostumuslomakkeen, osallistuvat kaikkiin tutkimukseen liittyviin toimenpiteisiin, mukaan lukien verikokeet ja EKG.

Seulontakäynnillä (arviointi 1) koehenkilöille tehdään fyysinen tarkastus ja laajennettu vammaisuusasteikko (EDSS) arvioidaan. Verinäytteitä otetaan munuaisten ja maksan toiminnan toteamiseksi ja tehdään perus EKG. Potilaat suorittavat yhdeksän reiän tappitestin (9-HPT) ja Jebsen Taylorin käden toimintatestin (JTT). Ajastettu 25 jalan kävely (T25FW) tallennetaan ja potilaat kutsutaan suorittamaan multippeliskleroosin vaikutusasteikko (MSIS-29), multippeliskleroosikävelyasteikko (MSWS-12), käsivarsien, olkapäiden ja käsien vammaisuus (DASH), Käsien toiminta multippeliskleroosikyselyssä (AMSQ) ja SF-36 (elämänlaatu) -kysely. Potilaita, joilla on poikkeavuuksia EKG:ssä, verikokeita ei kutsuta peruskäynnille, ja niitä pidetään seulontaan epäonnistuneena.

Seulontakäynnin jälkeen koehenkilöillä, jotka täyttävät sisällyttämis-/poissulkemiskriteerit, on kaksi peruskäyntiä (arvioinnit 2 ja 3) viikon ensimmäisen ja toisen viikon lopussa. 9-HPT, JTT ja T25FW toistetaan harjoitustehosteiden mahdollistamiseksi. Potilaat satunnaistetaan ryhmään A tai ryhmään B, ja he saavat tutkimuslääkitystä tai lumelääkettä lähtötilanteessa sokkoutetun satunnaistamisen perusteella (arviointi 3).

Ensimmäinen hoitojakso alkaa viikon 3 alusta viikon 10 loppuun. Potilaat arvioidaan viikon 6 lopussa (arviointi 4) ja viikon 10 lopussa (arviointi 5). Molemmissa arvioinneissa potilaille tallennetaan 9-HPT, JTT, T25FW, MSIs-29, MSWS-12, DASH, AMSQ ja SF-36. Viikot 11 ja 12 ovat poistumisjakso (ei lääkettä/plaseboa). Arviointi 6 suoritetaan viikon 12 lopussa, ja se sisältää 9-HPT:n, JTT:n, T25FW:n, MSIs-29:n, MSWS-12:n, DASH:n, AMSQ:n ja SF-36:n tallentamisen. Kaikki haittatapahtumat kirjataan jokaisella käynnillä, samoin kuin samanaikainen lääkkeiden käyttö.

Toinen hoitojakso alkaa viikon 13 alussa, jolloin ryhmät A ja B vaihtavat tutkimuslääkettä/plaseboa sokeutetulla tavalla. Toinen hoitojakso jatkuu vielä 8 viikkoa kahdella lisäarvioinnilla, viikoilla 16 (arviointi 7) ja viikolla 20 (arviointi 8). Molemmissa arvioinneissa koehenkilöt suorittavat 9-HPT, JTT, T25FW, MSIs-29, MSWS-12, DASH, AMSQ ja SF-36. Viikon 20 lopussa ja EDSS-pisteet kirjataan. Kaikki haittatapahtumat kirjataan jokaisella käynnillä, samoin kuin samanaikainen lääkkeiden käyttö.

Tulee viimeinen pesujakso (viikot 21 ja 22), jonka jälkeen suoritetaan viimeinen käynti (arviointi 9) ja koehenkilöt suorittavat jälleen 9-HPT, JTT, T25FW, MSIS-29, MSWS-12, DASH, AMSQ ja SF -36 ja n EDSS-pisteet kirjattu. Jälleen kerran haitalliset tapahtumat kirjataan.

Opintoarvioiden kuvaus

Lääketieteellinen ja kirurginen historia tallennetaan kiinnittäen erityistä huomiota MS-taudin diagnoosiin, MS-taudin kestoon ja MS-alatyyppeihin.

Väestötiedot Syntymäaika, sukupuoli ja rotu tallennetaan. Fyysinen tarkastus Täydellinen fyysinen tutkimus sisältää neurologisen järjestelmän arvioinnin sekä EDSS-pisteiden ja T25FW:n tallentamisen.

EKG-testi Yksi EKG, joka sisältää 12-kytkentäisen tutkimuksen, suoritetaan seulonnassa (arviointi 1).

Epänormaalit löydökset huomioidaan kliinisen merkityksen vuoksi. Selvityksen allekirjoittaa tutkija.

Kliiniset laboratoriotutkimukset

1. Hematologia: hemoglobiini, valkosolut, punasolut, verihiutaleiden määrä
2. Biokemia: kreatiniini tai kreatiniinipuhdistuma, natrium, kalium, maksan toimintakokeet
3. Kaikki laboratoriotulokset tarkastetaan ja raportit allekirjoitetaan tutkijan toimesta, joka kirjaa CRF:ään, ovatko ne normaaleja, poikkeavia, mutta eivät kliinisesti merkittäviä vai poikkeavia ja kliinisesti merkittäviä.

Raskaustestit Hedelmällisessä iässä oleville naisille tehdään seerumin raskaustesti ja virtsaraskaustesti.

Samanaikainen lääkitys Fampyran lisäksi voidaan tutkijan harkinnan mukaan antaa mitä tahansa muita potilaan hyvinvoinnin kannalta tarpeellisiksi katsottuja hoitoja tai toimenpiteitä. Jatkuvien samanaikaisten toimenpiteiden ja lääkkeiden (mukaan lukien yrtit ja ravintoaineet) antaminen on ilmoitettava CRF:n asianmukaisessa osiossa sekä käytön syyt. Jatkuvat samanaikaiset toimenpiteet ja lääkkeet määritellään hoidoksi, jota annetaan säännöllisesti vähintään 2 viikkoa. Samanaikaisten lääkkeiden yleisnimet tulee kirjata, jos mahdollista. Päivittäinen kokonaisannos tulee kirjata CRF:ään aina kun mahdollista. OCT2:n estäjien, esimerkiksi simetidiinin, samanaikainen käyttö huomioidaan ja katsotaan poissulkemiskriteereiksi. Myös samanaikaiset lääkkeet, jotka ovat OCT2:n substraatteja, kuten karvediloli, propanololi ja metformiini, huomioidaan, ja tutkija päättää, tuleeko potilaan seulonta läpäistä onnistuneesti.