Een onderzoek naar de effectiviteit van fampridine bij het verbeteren van de functie van de bovenste ledematen bij MS

ACHTERGRONDINFORMATIE Patiënten met secundair progressieve MS (SPMS) en primair progressieve MS (PPMS) hebben een aanzienlijke loopbeperking en een verminderde functie van de bovenste ledematen als gevolg van herhaalde demyelinisatie en axonaal letsel dat de corticospinale banen aantast. Bij sommige patiënten kan dit motorische tekort voornamelijk het gevolg zijn van demyelinisatie, wat resulteert in motorische geleidingsvertraging en/of blokkade die mogelijk omkeerbaar is door blokkering van de kaliumkanalen van gedemyeliniseerde axonen. Fampyra® (fampridine-PR) is een formulering met verlengde afgifte van de werkzame stof 4-aminopyridine {4-AP; fampridine [Internationale niet-eigendomsnaam (INN)]. Fampridine kan bepaalde spanningsafhankelijke K+-kanalen in neuronen blokkeren, met name in gedemyeliniseerde zenuwen. Blokkering van repolariserende K+-stromen kan de synaptische transmissie door het hele zenuwstelsel verhogen door de duur van het presynaptische actiepotentiaal te verlengen. Gedemyeliniseerde zenuwen verliezen hun vermogen om actiepotentialen effectief uit te voeren en fampridine kan dit helpen omkeren. Dit effect werd klinisch aangetoond bij een deel van de patiënten met multiple sclerose (MS) die een significante verbetering van de motorische functie, met name het loopvermogen, vertoonden met de behandeling met Fampyra. Fampridine-PR 10 mg om de 12 uur of tweemaal daags (BID) werd in Europa goedgekeurd (20 juli 2011) voor deze indicatie onder de merknaam Fampyra®.

RATIONALE VOOR DE STUDIE Behandeling met fampridine (4-aminopyridine), een kaliumkanaalblokker,1,2 heeft aangetoond dat het een significante verbetering van de loopsnelheid veroorzaakt bij een derde van de MS-patiënten met een motorische handicap.3-5 Bij de patiënten die reageerden, werd een verbetering van ongeveer 25% in loopsnelheid verkregen met een zelfgerapporteerde verbetering van 7 punten op de Multiple Sclerosis Walking Scale (MSWS-12), een door de patiënt beoordeelde maatstaf voor loopkwaliteit en -vaardigheid, 6,7 in vergelijking met niet-reagerende patiënten en placebocontrolepersonen.

Farmacologisch zijn de K+-kanaalblokkerende eigenschappen van fampridine en de effecten ervan op actiepotentiaalgeleiding in gedemyeliniseerde zenuwvezelpreparaten uitgebreid gekarakteriseerd. Bij lage concentraties die relevant zijn voor klinische ervaring (in het bereik van 0,2 tot 2 μM [18 tot 180 ng/ml]), kan fampridine bepaalde spanningsafhankelijke K+-kanalen in neuronen blokkeren. Het is deze eigenschap die het vermogen van het medicijn lijkt te verklaren om de geleiding van actiepotentialen in sommige kritisch gedemyeliniseerde zenuwvezels te herstellen. Bij hogere (millimolaire) concentraties beïnvloedt fampridine andere typen K+-kanalen in zowel neurale als niet-neurale weefsels. Blokkering van repolariserende K+-stromen kan de synaptische transmissie door het hele zenuwstelsel verhogen door de duur van het presynaptische actiepotentiaal te verlengen. Bij klinisch relevante doses fampridine treedt een reeks neurologische effecten op die consistent zijn met een verhoogde prikkelbaarheid van zenuwcellen.

De FDA heeft onlangs Fampridine, een preparaat met vertraagde afgifte, goedgekeurd voor gebruik bij de MS-patiëntenpopulatie.8 Het is onlangs ook goedgekeurd in Europa (20 juli 2011).17 De meeste onderzoeken naar fampridine beoordeelden getimed lopen van meer dan vijfentwintig voet en de Multiple Sclerosis Walking Scale-12 (MSWS-12).3-5 Deficiënties in de arm- en handfunctie komen vaak voor bij patiënten met SPMS en PPMS en kunnen van invloed zijn op het uitvoeren van vele activiteiten van het dagelijks leven. We stellen voor om de werkzaamheid van fampridine op de functie van de bovenste ledematen en op de algehele ziekte-impact te onderzoeken in een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde cross-over studie in een enkel centrum bij patiënten die naar het St. en PPMS.

STUDIE DOELSTELLING

Het doel van deze studie is om het effect van PR-fampridine-medicatie te beoordelen in vergelijking met placebo voor de functie van de bovenste ledematen bij patiënten met progressieve multiple sclerose.

PROEF ONTWERP

Dit wordt een single-center, fase IV, dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde, cross-over studie naar de effectiviteit van orale Fampridine-PR 10 mg tabletten tweemaal daags op de functie van de bovenste ledematen bij patiënten met progressieve multiple sclerose.

De proef zal bestaan ​​uit een inloopperiode van twee weken, gevolgd door een behandelingsperiode van acht weken waarin de ingeschreven proefpersonen willekeurig worden toegewezen aan het onderzoeksgeneesmiddel of placebo op een dubbelblinde manier. Dit wordt gevolgd door een uitwasperiode van twee weken, gevolgd door een verdere studieperiode van acht weken met gebruik van het actieve geneesmiddel of placebo. Aan het einde van het onderzoek is er een uitwasperiode van twee weken. De totale duur van het onderzoek zal 22 weken zijn.

Elke proefpersoon zal aanwezig zijn voor een screeningbezoek en 8 beoordelingsbezoeken (totaal aantal bezoeken, 9).

STUDIE BEOORDELINGEN EN PROCEDURES

Patiënten die waarschijnlijk aan de inclusiecriteria voldoen, maar niet aan de uitsluitingscriteria, zullen informatie over het onderzoek ontvangen en worden uitgenodigd voor een volgend screeningsbezoek. Alleen patiënten die het formulier voor geïnformeerde toestemming hebben ondertekend, zullen deelnemen aan alle studiegerelateerde procedures, waaronder bloedonderzoek en ECG.

Tijdens het screeningsbezoek (Assessment 1) krijgen de proefpersonen een lichamelijk onderzoek en een uitgebreide invaliditeitsstatusschaal (EDSS)-score. Er worden bloedmonsters genomen voor de nier- en leverfunctie en er wordt een baseline-ECG uitgevoerd. Patiënten zullen een peg-test met negen gaten (9-HPT) en een Jebsen Taylor Hand Function Test (JTT) voltooien. Getimede wandeling van 25 voet (T25FW) wordt geregistreerd en de patiënten worden uitgenodigd om de Multiple Sclerosis Impact Scale (MSIS-29), Multiple Sclerosis Walking Scale (MSWS-12), Disabilities of the Arm, Shoulder and Hand (DASH) score, Arm Function in Multiple Sclerosis Questionnaire (AMSQ) en SF-36 (kwaliteit van leven) vragenlijst. Patiënten met afwijkingen op ECG, bloedtesten worden niet uitgenodigd voor een basisbezoek en worden beschouwd als een mislukte screening.

Na het screeningbezoek krijgen proefpersonen die voldoen aan de inclusie-/exclusiecriteria twee basisbezoeken (beoordelingen 2 en 3) aan het einde van week één en aan het einde van week twee. De 9-HPT, JTT en T25FW worden herhaald om trainingseffecten mogelijk te maken. Patiënten worden gerandomiseerd naar groep A of groep B en krijgen studiemedicatie of placebo bij het basisbezoek op basis van hun geblindeerde randomisatie (Beoordeling 3).

De eerste behandelingsperiode loopt van het begin van week 3 tot het einde van week 10. Patiënten krijgen een beoordeling aan het einde van week 6 (beoordeling 4) en aan het einde van week 10 (beoordeling 5). Bij beide beoordelingen zullen patiënten de 9-HPT, JTT, T25FW, MSI-29, MSWS-12, DASH, AMSQ en SF-36 laten opnemen. Week 11 en 12 zijn een wash-outperiode (geen medicijn/placebo). Beoordeling 6 vindt plaats aan het einde van week 12 en omvat opname van 9-HPT, JTT, T25FW, MSI-29, MSWS-12, DASH, AMSQ en SF-36. Eventuele bijwerkingen worden bij elk bezoek geregistreerd, evenals het gebruik van gelijktijdige medicatie.

De tweede behandelingsperiode begint aan het begin van week dertien, waarbij groep A en B geblindeerd wisselen van studiemedicatie/placebo. De tweede behandelingsperiode duurt nog eens 8 weken met nog twee beoordelingen in week 16 (beoordeling 7) en week 20 (beoordeling 8). Bij beide beoordelingen zullen proefpersonen de 9-HPT, JTT, T25FW, MSI-29, MSWS-12, DASH, AMSQ en SF-36 voltooien. Aan het einde van week 20 wordt de EDSS-score geregistreerd. Eventuele bijwerkingen worden bij elk bezoek geregistreerd, evenals het gebruik van gelijktijdige medicatie.

Er zal een laatste uitwasperiode zijn (week 21 en 22), waarna een laatste bezoek (beoordeling 9) zal plaatsvinden en proefpersonen opnieuw 9-HPT, JTT, T25FW, MSIS-29, MSWS-12, DASH, AMSQ en SF zullen voltooien -36 en met n EDSS-score geregistreerd. Wederom zullen bijwerkingen worden geregistreerd.

Beschrijving van studiebeoordelingen

De medische en chirurgische geschiedenis zal worden vastgelegd met bijzondere aandacht voor de diagnose van MS, de duur van MS en het MS-subtype.

Demografie Geboortedatum, geslacht en ras worden geregistreerd. Lichamelijk onderzoek Het volledige lichamelijk onderzoek omvat de evaluatie van het neurologische systeem en een registratie van de EDSS-score en T25FW.

ECG-test Bij de screening wordt één ECG inclusief 12-afleidingenonderzoek uitgevoerd (beoordeling 1).

Abnormale bevindingen zullen worden genoteerd voor klinische significantie. Het rapport wordt ondertekend door de onderzoeker.

Klinische laboratoriumtesten

1. Hematologie: hemoglobine, WBC, RBC, aantal bloedplaatjes
2. Biochemie: creatinine of creatinineklaring, natrium, kalium, leverfunctietesten
3. Alle laboratoriumresultaten worden beoordeeld en de rapporten worden ondertekend door de onderzoeker die in het CRF zal vastleggen of ze normaal, abnormaal maar niet klinisch significant of abnormaal en klinisch significant zijn.

Zwangerschapstests Bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd zullen serumzwangerschapstests en urinezwangerschapstests worden uitgevoerd.

Gelijktijdige medicatie Naast Fampyra kunnen andere behandelingen of procedures die noodzakelijk worden geacht voor het welzijn van de patiënt, naar goeddunken van de onderzoeker worden gegeven. Toediening van continue gelijktijdige procedures en medicijnen (inclusief kruiden en nutraceuticals) moet worden gerapporteerd in de juiste sectie van het CRF, samen met de redenen voor gebruik. Continue gelijktijdige procedures en medicijnen worden gedefinieerd als een behandeling die regelmatig gedurende 2 weken of langer wordt toegediend. Indien mogelijk moeten de generieke namen van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen worden genoteerd. Waar mogelijk moet de totale dagelijkse dosis in het CRF worden genoteerd. Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die remmers zijn van OCT2, bijvoorbeeld cimetidine, wordt genoteerd en wordt beschouwd als uitsluitingscriterium. Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die substraten zijn van OCT2, bijvoorbeeld carvedilol, propanolol en metformine, zal ook worden genoteerd en de onderzoeker zal beslissen of de proefpersoon de screening met succes moet voltooien.