En undersøgelse af effektiviteten af ​​fampridin til forbedring af øvre ekstremitetsfunktion i MS

BAGGRUNDSINFORMATION Patienter med sekundær progressiv MS (SPMS) og primær progressiv MS (PPMS) har betydeligt gangbesvær og nedsat funktion af overekstremiteterne på grund af gentagen demyelinisering og aksonal skade, der påvirker de kortikospinale veje. Hos nogle patienter kan dette motoriske deficit overvejende skyldes demyelinisering, hvilket resulterer i motorisk ledningsnedsættelse og/eller blokering, som er potentielt reversibel ved at blokere kaliumkanalerne i demyelinerede axoner. Fampyra® (fampridin-PR) er en depotformulering af det aktive lægemiddelstof 4-aminopyridin {4-AP; fampridin [International Nonproprietary Name (INN)]. Fampridin er i stand til at blokere visse spændingsstyrede K+-kanaler i neuroner, især i demyeliniserede nerver. Blokering af repolariserende K+-strømme kan øge synaptisk transmission i hele nervesystemet ved at øge varigheden af ​​det præsynaptiske aktionspotentiale. Demyeliniserede nerver mister deres evne til effektivt at udføre aktionspotentialer, og fampridin kan hjælpe med at vende dette. Denne effekt blev påvist klinisk hos en andel af multipel sklerose (MS)-patienter, som viste en signifikant forbedring i motorisk funktion, specifikt gangevne, med Fampyra-behandling. Fampridine-PR 10 mg hver 12. time eller to gange dagligt (BID) blev godkendt i Europa (20. juli 2011) til denne indikation under mærkenavnet Fampyra®.

RATIONALE FOR UNDERSØGELSEN Behandling med fampridin (4-aminopyridin), en kaliumkanalblokker, 1,2 har vist sig at medføre betydelig forbedring af ganghastigheden hos en tredjedel af MS-patienter med motorisk handicap.3-5 Hos de patienter, der reagerer, blev der opnået ca. 25 % forbedring i ganghastigheden med en selvrapporteret forbedring på 7 point i Multiple Sclerosis Walking Scale (MSWS-12), et patientvurderet mål for gangkvalitet og -evne, 6,7 sammenlignet med ikke-reagerende patienter og placebokontrolpersoner.

Farmakologisk er de K+-kanalblokerende egenskaber af fampridin og dets virkninger på aktionspotentialledning i demyeliniserede nervefiberpræparater blevet omfattende karakteriseret. Ved lave koncentrationer, der er relevante for klinisk erfaring (i området fra 0,2 til 2 μM [18 til 180 ng/mL]), er fampridin i stand til at blokere visse spændingsafhængige K+-kanaler i neuroner. Det er denne egenskab, der synes at forklare lægemidlets evne til at genoprette ledning af aktionspotentialer i nogle kritisk demyeliniserede nervefibre. Ved højere (millimolære) koncentrationer påvirker fampridin andre typer K+-kanaler i både neurale og ikke-neurale væv. Blokering af repolariserende K+-strømme kan øge synaptisk transmission i hele nervesystemet ved at øge varigheden af ​​det præsynaptiske aktionspotentiale. En række neurologiske virkninger, der stemmer overens med øget excitabilitet af nerveceller, forekommer med klinisk relevante doser af fampridin.

FDA har for nylig godkendt Fampridine, et præparat med langsom frigivelse, til brug i MS-patientpopulationen.8 Det er også for nylig blevet godkendt i Europa (20. juli 2011).17 De fleste undersøgelser af fampridin vurderede tidsbestemt gang over femogtyve fod og Multiple Sclerosis Walking Scale-12 (MSWS-12).3-5 Underskud i arm- og håndfunktion er almindeligt forekommende hos patienter med SPMS og PPMS og kan have en indflydelse på at udføre mange daglige aktiviteter. Vi foreslår at undersøge effektiviteten af ​​fampridin i overekstremiteternes funktion og i den overordnede sygdomspåvirkning i et enkelt center, dobbeltblindt, randomiseret, placebokontrolleret, crossover-studie af patienter, der går på St Vincent's University Hospital med betydelig gang- og overekstremitetshandicap på grund af SPMS og PPMS.

STUDIEMÅL

Formålet med denne undersøgelse er at vurdere virkningen af ​​PR-fampridin-medicin sammenlignet med placebo for funktion af øvre lemmer hos patienter med progressiv dissemineret sklerose

PRØVEDESIGN

Dette vil være et enkelt center, fase IV, dobbeltblindt, randomiseret, placebokontrolleret, crossover-studie af effektiviteten af ​​orale Fampridine-PR 10 mg tabletter BID på overekstremitetsfunktion for patienter med progressiv multipel sklerose.

Forsøget vil bestå af en periode på to uger efterfulgt af en otte ugers behandlingsperiode, hvor indskrevne forsøgspersoner vil blive randomiseret til at modtage enten studielægemiddel eller placebo på en dobbeltblindet måde. Dette vil blive efterfulgt af en to-ugers udvaskningsperiode efterfulgt af en yderligere otte ugers undersøgelsesperiode med aktivt lægemiddel eller placebo. Der vil være en to-ugers udvaskningsperiode ved afslutningen af ​​undersøgelsen. Den samlede periode af undersøgelsen vil være 22 uger.

Hvert forsøgsperson vil deltage i et screeningsbesøg og 8 vurderingsbesøg (samlet antal besøg, 9).

UNDERSØGELSESVURDERINGER OG PROCEDURER

Patienter, der sandsynligvis opfylder inklusionskriterierne og ikke opfylder nogen eksklusionskriterier, vil blive forsynet med information om undersøgelsen og inviteret til at deltage i et efterfølgende screeningsbesøg. Kun patienter, der har underskrevet den informerede samtykkeformular, vil deltage i undersøgelsesrelaterede procedurer, herunder blodprøver og EKG.

Ved screeningbesøg (vurdering 1) vil forsøgspersoner få en fysisk undersøgelse og en udvidet handicapstatusskala (EDSS) bedømt. Der vil blive taget blodprøver for nyre- og leverfunktion, og der vil blive udført et baseline EKG. Patienterne vil gennemføre en ni-hullers peg-test (9-HPT) og en Jebsen Taylor Hand Function Test (JTT). Tidsbestemt 25 fods gang (T25FW) vil blive registreret, og patienterne inviteres til at gennemføre Multiple Sclerosis Impact Scale (MSIS-29), Multiple Sclerosis Walking Scale (MSWS-12), Disabilities of the Arm, Shoulder and Hand (DASH) score, Armfunktion i multipel sklerose spørgeskema (AMSQ) og SF-36 (livskvalitet) spørgeskema. Patienter med abnormiteter på EKG, vil blodprøver ikke blive inviteret til et baselinebesøg og betragtes som en screeningsfejl.

Efter screeningsbesøg vil forsøgspersoner, der opfylder inklusions-/eksklusionskriterierne, have to baselinebesøg (vurdering 2 og 3) i slutningen af ​​uge 1 og slutningen af ​​uge 2. 9-HPT, JTT og T25FW vil blive gentaget for at tillade træningseffekter. Patienter vil blive randomiseret til gruppe A eller gruppe B og modtage undersøgelsesmedicin eller placebo ved baseline besøg baseret på deres blindede randomisering (vurdering 3).

Den første behandlingsperiode vil være fra starten af ​​uge 3 til slutningen af ​​uge 10. Patienterne vil få en vurdering i slutningen af ​​uge 6 (vurdering 4) og slutningen af ​​uge 10 (vurdering 5). Ved begge vurderinger vil patienterne få registreret 9-HPT, JTT, T25FW, MSIs-29, MSWS-12, DASH, AMSQ og SF-36. Uge 11 og 12 vil være en udvaskningsperiode (ingen medicin/placebo). Vurdering 6 finder sted i slutningen af ​​uge 12 og vil omfatte optagelse af 9-HPT, JTT, T25FW, MSIs-29, MSWS-12, DASH, AMSQ og SF-36. Eventuelle bivirkninger vil blive registreret ved hvert besøg, ligesom brugen af ​​samtidig medicin.

Den anden behandlingsperiode begynder i starten af ​​uge tretten, hvor gruppe A og B skifter studielægemiddel/placebo på en blind måde. Den anden behandlingsperiode fortsætter i yderligere 8 uger med yderligere to vurderinger i uge 16 (vurdering 7) og uge 20 (vurdering 8). Ved begge disse vurderinger vil forsøgspersoner gennemføre 9-HPT, JTT, T25FW, MSIs-29, MSWS-12, DASH, AMSQ og SF-36. I slutningen af ​​uge 20 vil EDSS score blive registreret. Eventuelle bivirkninger vil blive registreret ved hvert besøg, ligesom brugen af ​​samtidig medicin.

Der vil være en sidste udvaskningsperiode (uge 21 og 22), hvorefter et sidste besøg (vurdering 9) vil finde sted, og forsøgspersoner igen gennemfører 9-HPT, JTT, T25FW, MSIS-29, MSWS-12, DASH, AMSQ og SF -36 og har n EDSS-score registreret. Uønskede hændelser vil igen blive registreret.

Beskrivelse af undersøgelsesvurderinger

Medicinsk og kirurgisk historie vil blive registreret med særlig opmærksomhed på diagnosen MS, varigheden af ​​MS og MS subtype.

Demografi Fødselsdato, køn og race vil blive registreret. Fysisk undersøgelse Den komplette fysiske undersøgelse vil omfatte evaluering af det neurologiske system og en registrering af EDSS-score og T25FW.

EKG-test Et EKG inklusive en 12-afledningsundersøgelse vil blive udført ved screening (vurdering 1).

Unormale fund vil blive noteret for klinisk betydning. Rapporten vil blive underskrevet af efterforskeren.

Kliniske laboratorietests

1. Hæmatologi: hæmoglobin, WBC, RBC, blodpladetal
2. Biokemi: kreatinin eller kreatinin-clearance, natrium, kalium, leverfunktionstest
3. Alle laboratorieresultater vil blive gennemgået og rapporterne underskrevet af investigator, som vil registrere i CRF, om de er normale, unormale, men ikke klinisk signifikante, eller unormale og klinisk signifikante.

Graviditetstests Serumgraviditetstest og uringraviditetstest hos kvinder i den fødedygtige alder vil blive udført.

Samtidig medicinering Ud over Fampyra kan alle andre behandlinger eller procedurer, der anses for nødvendige for patientens velfærd, gives efter investigatorens skøn. Administration af kontinuerlige samtidige procedurer og medicin (inklusive urter og nutraceuticals) skal rapporteres i det relevante afsnit af CRF sammen med årsager til brugen. Kontinuerlige samtidige procedurer og medicin er defineret som en behandling, der administreres regelmæssigt i 2 uger eller mere. De generiske navne for samtidig medicin skal om muligt registreres. Den samlede daglige dosis skal registreres i CRF, når det er muligt. Samtidig brug af lægemidler, der er hæmmere af OCT2 for eksempel, vil cimetidin blive noteret og vil blive betragtet som eksklusionskriterier. Samtidig brug af lægemidler, som er substrater for OCT2, f.eks. carvedilol, propanolol og metformin, vil også blive noteret, og investigator vil beslutte, om forsøgspersonen skal gennemføre screeningen med succes.