Eine Studie zur Wirksamkeit von Fampridin bei der Verbesserung der Funktion der oberen Extremitäten bei MS

HINTERGRUNDINFORMATIONEN Patienten mit sekundär progredienter MS (SPMS) und primär progredienter MS (PPMS) haben eine erhebliche Gehbehinderung und eine eingeschränkte Funktion der oberen Extremitäten aufgrund wiederholter Demyelinisierung und axonaler Verletzungen, die die kortikospinalen Bahnen betreffen. Bei manchen Patienten kann dieses motorische Defizit hauptsächlich auf eine Demyelinisierung zurückzuführen sein, die zu einer Verlangsamung und/oder Blockierung der motorischen Reizleitung führt, was möglicherweise reversibel ist, indem die Kaliumkanäle von demyelinisierten Axonen blockiert werden. Fampyra® (Fampridin-PR) ist eine Retardformulierung des Wirkstoffs 4-Aminopyridin {4-AP; Fampridin [Internationaler Freiname (INN)]. Fampridin ist in der Lage, bestimmte spannungsgesteuerte K+-Kanäle in Neuronen zu blockieren, insbesondere in demyelinisierten Nerven. Die Blockade repolarisierender K+-Ströme kann die synaptische Übertragung im gesamten Nervensystem erhöhen, indem die Dauer des präsynaptischen Aktionspotentials verlängert wird. Demyelinisierte Nerven verlieren ihre Fähigkeit, Aktionspotentiale effektiv zu leiten, und Fampridin kann helfen, dies umzukehren. Diese Wirkung wurde klinisch bei einem Teil der Patienten mit Multipler Sklerose (MS) nachgewiesen, die unter der Behandlung mit Fampyra eine signifikante Verbesserung der motorischen Funktion, insbesondere der Gehfähigkeit, zeigten. Fampridin-PR 10 mg alle 12 Stunden oder zweimal täglich (BID) wurde in Europa (20. Juli 2011) für diese Indikation unter dem Markennamen Fampyra® zugelassen.

BEGRÜNDUNG FÜR DIE STUDIE Die Behandlung mit Fampridin (4-Aminopyridin), einem Kaliumkanalblocker1,2, führte nachweislich zu einer signifikanten Verbesserung der Gehgeschwindigkeit bei einem Drittel der MS-Patienten mit motorischer Behinderung.3-5 Bei den Patienten, die darauf ansprachen, wurde eine etwa 25 %ige Verbesserung der Gehgeschwindigkeit mit einer selbstberichteten 7-Punkte-Verbesserung auf der Multiple Sclerosis Walking Scale (MSWS-12), einem von Patienten bewerteten Maß für Gehqualität und -fähigkeit, erzielt 6,7 im Vergleich zu nicht ansprechenden Patienten und Placebo-Kontrollpersonen.

Pharmakologisch wurden die K+-Kanal blockierenden Eigenschaften von Fampridin und seine Wirkungen auf die Aktionspotentialleitung in demyelinisierten Nervenfaserpräparaten ausführlich charakterisiert. In niedrigen Konzentrationen, die für die klinische Erfahrung relevant sind (im Bereich von 0,2 bis 2 μM [18 bis 180 ng/ml]), ist Fampridin in der Lage, bestimmte spannungsabhängige K+-Kanäle in Neuronen zu blockieren. Es ist diese Eigenschaft, die die Fähigkeit des Medikaments zu erklären scheint, die Leitung von Aktionspotentialen in einigen kritisch demyelinisierten Nervenfasern wiederherzustellen. Bei höheren (millimolaren) Konzentrationen beeinflusst Fampridin andere Arten von K+-Kanälen sowohl in neuralen als auch in nicht neuralen Geweben. Die Blockade repolarisierender K+-Ströme kann die synaptische Übertragung im gesamten Nervensystem erhöhen, indem die Dauer des präsynaptischen Aktionspotentials verlängert wird. Bei klinisch relevanten Dosen von Fampridin tritt eine Reihe von neurologischen Wirkungen auf, die mit einer erhöhten Erregbarkeit von Nervenzellen einhergehen.

Die FDA hat vor kurzem Fampridin, ein Präparat mit langsamer Freisetzung, zur Verwendung bei MS-Patienten zugelassen.8 Es wurde kürzlich auch in Europa zugelassen (20. Juli 2011).17 Die meisten Studien zu Fampridin bewerteten das zeitgesteuerte Gehen über 25 Fuß und die Multiple Sclerosis Walking Scale-12 (MSWS-12).3-5 Defizite in der Arm- und Handfunktion werden häufig bei Patienten mit SPMS und PPMS gefunden und können sich auf die Ausführung vieler Aktivitäten des täglichen Lebens auswirken. Wir schlagen vor, die Wirksamkeit von Fampridin in Bezug auf die Funktion der oberen Extremitäten und die Auswirkungen auf die Gesamterkrankung in einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Crossover-Studie an einem einzigen Zentrum mit Patienten zu untersuchen, die das St. Vincent's University Hospital mit erheblicher Geh- und Behinderung der oberen Extremitäten aufgrund von SPMS besuchen und PPMS.

STUDIENZIEL

Das Ziel dieser Studie ist es, die Wirkung von PR-Fampridin-Medikamenten im Vergleich zu Placebo auf die Funktion der oberen Extremitäten bei Patienten mit progressiver Multipler Sklerose zu bewerten

TESTDESIGN

Dies wird eine monozentrische, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Crossover-Studie der Phase IV zur Wirksamkeit von oralen Fampridin-PR 10 mg Tabletten BID auf die Funktion der oberen Gliedmaßen bei Patienten mit progressiver Multipler Sklerose sein.

Die Studie besteht aus einer zweiwöchigen Einlaufphase, gefolgt von einer achtwöchigen Behandlungsphase, in der die aufgenommenen Probanden randomisiert doppelblind entweder das Studienmedikament oder Placebo erhalten. Darauf folgt eine zweiwöchige Auswaschphase, gefolgt von einer weiteren achtwöchigen Studienphase mit aktivem Medikament oder Placebo. Am Ende der Studie gibt es eine zweiwöchige Auswaschphase. Die Gesamtdauer der Studie beträgt 22 Wochen.

Jeder Proband nimmt an einem Screening-Besuch und 8 Bewertungsbesuchen teil (Gesamtzahl der Besuche, 9).

STUDIENAUSWERTUNGEN UND -VERFAHREN

Patienten, die wahrscheinlich die Einschlusskriterien und keine Ausschlusskriterien erfüllen, werden mit Informationen über die Studie versorgt und zu einem anschließenden Screening-Besuch eingeladen. Nur Patienten, die die Einwilligungserklärung unterschrieben haben, werden an studienbezogenen Verfahren, einschließlich Bluttests und EKG, teilnehmen.

Beim Screening-Besuch (Bewertung 1) werden die Probanden einer körperlichen Untersuchung unterzogen und mit einer erweiterten Behinderungsstatusskala (EDSS) bewertet. Es werden Blutproben für die Nieren- und Leberfunktion entnommen und ein Basis-EKG durchgeführt. Die Patienten absolvieren einen Neun-Loch-Peg-Test (9-HPT) und einen Jebsen-Taylor-Handfunktionstest (JTT). Der zeitgesteuerte 25-Fuß-Gehweg (T25FW) wird aufgezeichnet und die Patienten werden eingeladen, die Multiple Sclerosis Impact Scale (MSIS-29), Multiple Sclerosis Walking Scale (MSWS-12), Disabilities of the Arm, Shoulder and Hand (DASH) Score zu vervollständigen. Arm Function in Multiple Sclerosis Questionnaire (AMSQ) und SF-36 (Quality of Life) Fragebogen. Patienten mit Anomalien bei EKG und Bluttests werden nicht zu einem Basisbesuch eingeladen und als Screening-Fehler angesehen.

Nach dem Screening-Besuch werden Probanden, die die Einschluss-/Ausschlusskriterien erfüllen, am Ende der ersten Woche und am Ende der zweiten Woche zwei Baseline-Besuche (Bewertung 2 und 3) haben. Die 9-HPT, JTT und T25FW werden wiederholt, um Trainingseffekte zu ermöglichen. Die Patienten werden randomisiert in Gruppe A oder Gruppe B eingeteilt und erhalten die Studienmedikation oder ein Placebo beim Baseline-Besuch basierend auf ihrer verblindeten Randomisierung (Bewertung 3).

Der erste Behandlungszeitraum dauert vom Beginn der 3. Woche bis zum Ende der 10. Woche. Die Patienten werden am Ende der 6. Woche (Bewertung 4) und am Ende der 10. Woche (Bewertung 5) untersucht. Bei beiden Untersuchungen werden bei den Patienten 9-HPT, JTT, T25FW, MSIs-29, MSWS-12, DASH, AMSQ und SF-36 aufgezeichnet. Die Wochen 11 und 12 sind eine Auswaschphase (kein Medikament/Placebo). Bewertung 6 findet am Ende von Woche 12 statt und umfasst die Aufzeichnung von 9-HPT, JTT, T25FW, MSIs-29, MSWS-12, DASH, AMSQ und SF-36. Alle unerwünschten Ereignisse werden bei jedem Besuch aufgezeichnet, ebenso wie die Verwendung von Begleitmedikationen.

Die zweite Behandlungsperiode beginnt zu Beginn der dreizehnten Woche, wobei die Gruppen A und B das Studienmedikament/Placebo verblindet wechseln. Die zweite Behandlungsperiode dauert weitere 8 Wochen mit zwei weiteren Bewertungen in Woche 16 (Bewertung 7) und Woche 20 (Bewertung 8). Bei beiden dieser Bewertungen werden die Probanden die 9-HPT, JTT, T25FW, MSIs-29, MSWS-12, DASH, AMSQ und SF-36 absolvieren. Am Ende der 20. Woche wird der EDSS-Score aufgezeichnet. Alle unerwünschten Ereignisse werden bei jedem Besuch aufgezeichnet, ebenso wie die Verwendung von Begleitmedikationen.

Es wird eine letzte Auswaschphase geben (Wochen 21 und 22), nach der ein letzter Besuch (Bewertung 9) stattfindet und die Probanden erneut 9-HPT, JTT, T25FW, MSIS-29, MSWS-12, DASH, AMSQ und SF abschließen -36 und mit n aufgezeichnetem EDSS-Score. Wiederum werden unerwünschte Ereignisse aufgezeichnet.

Beschreibung der Studienbewertungen

Die Kranken- und Operationsgeschichte wird mit besonderem Augenmerk auf die MS-Diagnose, die MS-Dauer und den MS-Subtyp aufgezeichnet.

Demografische Merkmale Geburtsdatum, Geschlecht und Rasse werden erfasst. Körperliche Untersuchung Die vollständige körperliche Untersuchung umfasst die Bewertung des neurologischen Systems und eine Aufzeichnung des EDSS-Scores und T25FW.

EKG-Test Beim Screening (Bewertung 1) wird ein EKG mit einer 12-Kanal-Untersuchung durchgeführt.

Auffällige Befunde werden auf klinische Bedeutung hin vermerkt. Der Bericht wird vom Ermittler unterzeichnet.

Klinische Labortests

1. Hämatologie: Hämoglobin, WBC, RBC, Thrombozytenzahl
2. Biochemie: Kreatinin bzw. Kreatinin-Clearance, Natrium, Kalium, Leberfunktionstests
3. Alle Laborergebnisse werden überprüft und die Berichte vom Prüfarzt unterzeichnet, der im CRF festhält, ob sie normal, abnormal, aber nicht klinisch signifikant oder abnormal und klinisch signifikant sind.

Schwangerschaftstests Serumschwangerschaftstest und Urinschwangerschaftstest bei Frauen im gebärfähigen Alter werden durchgeführt.

Begleitmedikation Zusätzlich zu Fampyra können alle anderen Behandlungen oder Verfahren, die für das Wohlergehen des Patienten als notwendig erachtet werden, nach Ermessen des Prüfarztes durchgeführt werden. Die Verabreichung von kontinuierlichen begleitenden Verfahren und Medikamenten (einschließlich Kräutern und Nutrazeutika) muss im entsprechenden Abschnitt des CRF zusammen mit den Gründen für die Verwendung angegeben werden. Kontinuierliche Begleitbehandlungen und Medikationen sind definiert als eine Behandlung, die regelmäßig für 2 Wochen oder länger durchgeführt wird. Die generischen Namen von Begleitmedikationen sollten nach Möglichkeit erfasst werden. Die tägliche Gesamtdosis sollte nach Möglichkeit im CRF vermerkt werden. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die OCT2-Inhibitoren sind, z. B. Cimetidin, wird vermerkt und gilt als Ausschlusskriterium. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die Substrate von OCT2 sind, z. B. Carvedilol, Propanolol und Metformin, werden ebenfalls vermerkt, und der Prüfarzt entscheidet, ob der Patient das Screening erfolgreich abschließen sollte.