다발성 경화증의 상지 기능 개선에 대한 Fampridine의 효과에 관한 연구

배경 정보 2차 진행성 MS(SPMS) 및 1차 진행성 MS(PPMS) 환자는 피질 척수 경로에 영향을 미치는 반복적인 탈수초화 및 축삭 손상으로 인해 상당한 보행 장애 및 손상된 상지 기능을 가지고 있습니다. 일부 환자에서 이러한 운동 결손은 주로 탈수초화로 인해 운동 전도가 느려지고/또는 탈수초화된 축삭의 칼륨 채널을 차단함으로써 잠재적으로 가역적인 차단이 발생할 수 있습니다. Fampyra®(팜프리딘-PR)는 활성 약물 물질 4-아미노피리딘 {4-AP; 팜프리딘 [국제 일반명(INN)]. Fampridine은 뉴런, 특히 탈수초 신경에서 특정 전압 게이트 K+ 채널을 차단할 수 있습니다. 재분극 K+ 전류의 차단은 시냅스 전 활동 전위의 지속 시간을 증가시켜 신경계 전반에 걸쳐 시냅스 전달을 증가시킬 수 있습니다. 탈수초 신경은 활동 전위를 효과적으로 전도하는 능력을 상실하며 팜프리딘은 이를 역전시키는 데 도움이 될 수 있습니다. 이 효과는 Fampyra 치료로 운동 기능, 특히 보행 능력에서 상당한 개선을 보인 다발성 경화증(MS) 환자의 비율에서 임상적으로 입증되었습니다. Fampridine-PR 10 mg 12시간마다 또는 1일 2회(BID)가 Fampyra®라는 상표명으로 이 적응증에 대해 유럽(2011년 7월 20일)에서 승인되었습니다.

연구의 근거 칼륨 채널 차단제1,2인 팜프리딘(4-아미노피리딘)을 사용한 치료는 운동 장애가 있는 다발성 경화증 환자의 1/3에서 보행 속도를 크게 개선하는 것으로 나타났습니다.3-5 반응을 보인 환자의 보행 속도는 약 25% 향상되었으며, 보행의 질과 능력에 대한 환자 평가 척도인 MSWS-12(다발성 경화증 보행 척도)에서 자가 보고된 7점 개선으로 나타났습니다. 6,7 무반응 환자 및 위약 대조군과 비교.

약리학적으로 팜프리딘의 K+ 채널 차단 특성과 탈수초 신경 섬유 제제의 활동 전위 전도에 미치는 영향이 광범위하게 특성화되었습니다. 임상 경험과 관련된 낮은 농도(0.2~2μM[18~180ng/mL] 범위)에서 fampridine은 뉴런의 특정 전압 의존 K+ 채널을 차단할 수 있습니다. 일부 비판적으로 탈수초화된 신경 섬유에서 활동 전위의 전도를 회복시키는 약물의 능력을 설명하는 것으로 보이는 것이 바로 이 특성입니다. 더 높은(밀리몰) 농도에서 팜프리딘은 신경 및 비신경 조직 모두에서 다른 유형의 K+ 채널에 영향을 미칩니다. 재분극 K+ 전류의 차단은 시냅스 전 활동 전위의 지속 시간을 증가시켜 신경계 전반에 걸쳐 시냅스 전달을 증가시킬 수 있습니다. 신경 세포의 흥분성 증가와 일치하는 다양한 신경학적 효과가 임상적으로 관련된 팜프리딘 용량에서 발생합니다.

FDA는 최근 서방형 제제인 Fampridine을 다발성 경화증 환자 집단에 사용하도록 승인했습니다.8 최근 유럽에서도 승인되었습니다(2011년 7월 20일).17 팜프리딘에 대한 대부분의 연구는 25피트 이상의 시간 초과 걷기와 MSWS-12(다발성 경화증 걷기 척도-12)를 평가했습니다.3-5 팔과 손 기능의 결함은 SPMS 및 PPMS 환자에서 흔히 발견되며 일상 생활의 많은 활동을 수행하는 데 영향을 미칠 수 있습니다. 우리는 SPMS로 인해 상당한 보행 및 상지 장애가 있는 세인트 빈센트 대학 병원에 다니는 환자의 단일 센터, 이중 맹검, 무작위, 위약 대조, 교차 연구에서 상지 기능 및 전반적인 질병 영향에 대한 팜프리딘의 효능을 조사할 것을 제안합니다. 그리고 PPMS.

학습 목표

이 연구의 목적은 진행성 다발성 경화증 환자의 상지 기능에 대한 PR-팜프리딘 약물의 효과를 위약과 비교하여 평가하는 것입니다.

시험 설계

이것은 진행성 다발성 경화증 환자의 상지 기능에 대한 경구용 Fampridine-PR 10mg 정제 BID의 효과에 대한 단일 센터, IV상, 이중 맹검, 무작위, 위약 대조, 교차 연구입니다.

시험은 2주간의 런인 기간에 이어 8주간의 치료 기간으로 구성되며, 등록된 피험자는 이중 맹검 방식으로 연구 약물 또는 위약을 받도록 무작위 배정됩니다. 그 다음에는 2주간의 휴약 기간과 활성 약물 또는 위약을 사용한 추가 8주간의 연구 기간이 뒤따를 것입니다. 연구 종료 시 2주간의 휴약 기간이 있을 것입니다. 총 연구 기간은 22주입니다.

각 피험자는 스크리닝 방문 및 8회의 평가 방문(총 방문 횟수, 9회)에 참석할 것입니다.

연구 평가 및 절차

포함 기준을 충족하고 제외 기준을 충족하지 않을 가능성이 있는 환자에게 연구에 대한 정보가 제공되고 후속 스크리닝 방문에 초대됩니다. 피험자 동의서에 서명한 환자만 혈액 검사 및 ECG를 포함한 모든 연구 관련 절차에 참여합니다.

스크리닝 방문(평가 1)에서 피험자는 신체 검사를 받고 확장된 장애 상태 척도(EDSS) 점수가 평가됩니다. 신장 및 간 기능을 위해 혈액 샘플을 채취하고 기본 ECG를 수행합니다. 환자는 나인홀 페그 테스트(9-HPT) 및 Jebsen Taylor 손 기능 테스트(JTT)를 완료합니다. 정해진 시간에 25피트 걷기(T25FW)가 기록되고 환자는 다발성 경화증 영향 척도(MSIS-29), 다발성 경화증 걷기 척도(MSWS-12), 팔, 어깨 및 손의 장애(DASH) 점수, 다발성 경화증 설문지(AMSQ) 및 SF-36(삶의 질) 설문지의 팔 기능. ECG, 혈액 검사에 이상이 있는 환자는 기준선 방문에 초대되지 않으며 스크리닝 실패로 간주됩니다.

포함/제외 기준을 충족하는 스크리닝 방문 대상체는 1주 말 및 2주 말에 2회의 기준선 방문(평가 2 및 3)을 가질 것입니다. 9-HPT, JTT 및 T25FW는 훈련 효과를 허용하기 위해 반복됩니다. 환자는 그룹 A 또는 그룹 B로 무작위 배정되고 맹검 무작위 배정(평가 3)에 따라 기준선 방문 시 연구 약물 또는 위약을 투여받습니다.

첫 번째 치료 기간은 3주 시작부터 10주 종료까지입니다. 환자는 6주 말(평가 4) 및 10주 말(평가 5)에 평가를 받게 됩니다. 두 평가에서 환자는 9-HPT, JTT, T25FW, MSIs-29, MSWS-12, DASH, AMSQ 및 SF-36을 기록하게 됩니다. 11주 및 12주는 워시아웃 기간이 될 것입니다(약물/위약 없음). 평가 6은 12주 말에 발생하며 9-HPT, JTT, T25FW, MSIs-29, MSWS-12, DASH, AMSQ 및 SF-36의 기록을 포함합니다. 부작용은 병용 약물의 사용과 마찬가지로 각 방문 시 기록됩니다.

두 번째 치료 기간은 맹검 방식으로 그룹 A 및 B 전환 연구 약물/위약으로 13주 시작 시에 시작됩니다. 두 번째 치료 기간은 16주차(평가 7) 및 20주차(평가 8)에 2회 더 평가하여 추가 8주 동안 계속됩니다. 이 두 평가에서 과목은 9-HPT, JTT, T25FW, MSIs-29, MSWS-12, DASH, AMSQ 및 SF-36을 완료합니다. 20주 말에 EDSS 점수가 기록됩니다. 부작용은 병용 약물의 사용과 마찬가지로 각 방문 시 기록됩니다.

최종 세척 기간(21주 및 22주)이 있을 것이며 그 후 최종 방문(평가 9)이 발생하고 피험자는 다시 한 번 9-HPT, JTT, T25FW, MSIS-29, MSWS-12, DASH, AMSQ 및 SF를 완료합니다. -36 및 n EDSS 점수가 기록됨. 다시 한 번 부작용이 기록됩니다.

연구 평가에 대한 설명

의료 및 수술 이력은 MS 진단, MS 기간 및 MS 하위 유형에 특히 주의하여 기록됩니다.

인구 통계 생년월일, 성별 및 인종이 기록됩니다. 신체 검사 전체 신체 검사에는 신경계 평가와 EDSS 점수 및 T25FW 기록이 포함됩니다.

ECG 테스트 선별(평가 1)에서 12개 리드 검사를 포함하는 하나의 ECG가 수행됩니다.

이상 소견은 임상적 의미에 대해 기록됩니다. 조사관이 보고서에 서명합니다.

임상 실험실 테스트

1. 혈액학: 헤모글로빈, WBC, RBC, 혈소판 수
2. 생화학: 크레아티닌 또는 크레아티닌 청소율, 나트륨, 칼륨, 간 기능 검사
3. 모든 실험실 결과를 검토하고 보고서에 서명한 조사자는 정상, 비정상이지만 임상적으로 중요하지 않은지 또는 비정상이고 임상적으로 중요한지를 CRF에 기록할 것입니다.

임신 검사 가임 여성의 혈청 임신 검사와 소변 임신 검사를 시행합니다.

병용 약물 Fampyra에 더하여, 환자의 복지에 필요하다고 간주되는 다른 치료 또는 절차가 조사자의 재량에 따라 제공될 수 있습니다. 지속적인 병용 절차 및 약물(약초 및 기능 식품 포함)의 투여는 사용 이유와 함께 CRF의 해당 섹션에 보고되어야 합니다. 지속적인 병용 절차 및 약물 치료는 2주 이상 동안 정기적으로 시행되는 치료로 정의됩니다. 가능한 경우 병용 약물의 일반명을 기록해야 합니다. 총 일일 투여량은 가능할 때마다 CRF에 기록해야 합니다. 예를 들어 시메티딘과 같은 OCT2 억제제인 ​​의약품의 병용 사용은 언급되고 제외 기준으로 간주됩니다. OCT2의 기질인 동시 사용 의약품(예: Carvedilol, Propanolol 및 Metformin)도 기록될 것이며 조사자는 피험자가 스크리닝을 성공적으로 완료해야 하는지 여부를 결정할 것입니다.