Изучение эффективности фампридина в улучшении функции верхних конечностей при РС

СПРАВОЧНАЯ ИНФОРМАЦИЯ Пациенты со вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом (ВПРС) и первично-прогрессирующим рассеянным склерозом (ППРС) имеют значительную неспособность ходить и нарушение функции верхних конечностей из-за повторной демиелинизации и повреждения аксонов, поражающих корково-спинномозговые пути. У некоторых пациентов этот моторный дефицит может быть преимущественно связан с демиелинизацией, приводящей к замедлению и/или блокаде двигательной проводимости, которая потенциально обратима путем блокирования калиевых каналов демиелинизированных аксонов. Fampyra® (fampridine-PR) представляет собой лекарственную форму с пролонгированным высвобождением активного лекарственного вещества 4-аминопиридина {4-AP; фампридин [международное непатентованное название (МНН)]. Фампридин способен блокировать определенные потенциалзависимые К+-каналы в нейронах, особенно в демиелинизированных нервах. Блокада реполяризующих токов K+ может усилить синаптическую передачу по всей нервной системе за счет увеличения продолжительности пресинаптического потенциала действия. Демиелинизированные нервы теряют способность эффективно проводить потенциалы действия, и фампридин может помочь обратить это вспять. Этот эффект был клинически продемонстрирован у части пациентов с рассеянным склерозом (РС), у которых наблюдалось значительное улучшение двигательной функции, особенно способности ходить, при лечении препаратом Фампира. Фампридин-PR в дозе 10 мг каждые 12 часов или два раза в день (2 раза в день) был одобрен в Европе (20 июля 2011 г.) для этого показания под торговой маркой Fampyra®.

ОБОСНОВАНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Было показано, что лечение фампридином (4-аминопиридином), блокатором калиевых каналов,1,2 вызывает значительное улучшение скорости ходьбы у одной трети пациентов с рассеянным склерозом с нарушениями двигательных функций.3-5 У тех пациентов, которые ответили, было получено примерно 25% улучшение скорости ходьбы с самооценкой улучшения на 7 баллов по Шкале ходьбы при рассеянном склерозе (MSWS-12), оцениваемому пациентом показателю качества и способности ходить 6,7. по сравнению с неответившими пациентами и контрольными субъектами плацебо.

С фармакологической точки зрения свойства фампридина блокировать К+-каналы и его влияние на проводимость потенциала действия в препаратах демиелинизированных нервных волокон были широко охарактеризованы. В низких концентрациях, соответствующих клиническому опыту (в диапазоне от 0,2 до 2 мкМ [от 18 до 180 нг/мл]), фампридин способен блокировать определенные потенциалзависимые К+-каналы в нейронах. Именно эта характеристика, по-видимому, объясняет способность препарата восстанавливать проведение потенциалов действия в некоторых критически демиелинизированных нервных волокнах. В более высоких (миллимолярных) концентрациях фампридин влияет на другие типы К+-каналов как в нервных, так и в других тканях. Блокада реполяризующих токов K+ может усиливать синаптическую передачу по всей нервной системе за счет увеличения продолжительности пресинаптического потенциала действия. Ряд неврологических эффектов, связанных с повышенной возбудимостью нервных клеток, возникает при применении клинически значимых доз фампридина.

Недавно Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило фампридин, препарат с медленным высвобождением, для использования у пациентов с рассеянным склерозом. Он также недавно был одобрен в Европе (20 июля 2011 г.)17. В большинстве исследований фампридина оценивалась ходьба на время на расстояние более двадцати пяти футов и шкала ходьбы при рассеянном склерозе-12 (MSWS-12)3–5. Дефицит функции рук и кистей обычно встречается у пациентов с SPMS и PPMS и может влиять на выполнение многих повседневных действий. Мы предлагаем изучить эффективность фампридина в отношении функции верхних конечностей и общего влияния заболевания в одном центре, двойном слепом, рандомизированном, плацебо-контролируемом, перекрестном исследовании пациентов, посещающих университетскую клинику Сент-Винсента, со значительной инвалидностью при ходьбе и верхними конечностями из-за ВПРС. и ППМС.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью данного исследования является оценка влияния препарата PR-фампридин по сравнению с плацебо на функцию верхних конечностей у пациентов с прогрессирующим рассеянным склерозом.

ПРОБНЫЙ ДИЗАЙН

Это будет одноцентровое, фаза IV, двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое, перекрестное исследование эффективности пероральных таблеток Fampridine-PR 10 мг два раза в день на функцию верхних конечностей у пациентов с прогрессирующим рассеянным склерозом.

Испытание будет состоять из двухнедельного периода, за которым следует восьминедельный период лечения, во время которого включенные субъекты будут рандомизированы для получения либо исследуемого препарата, либо плацебо двойным слепым методом. За этим последует двухнедельный период вымывания, за которым последует еще восьминедельный период исследования с использованием активного препарата или плацебо. В конце исследования будет двухнедельный период вымывания. Общий период исследования составит 22 недели.

Каждый субъект примет участие в скрининговом посещении и 8 визитах для оценки (общее количество посещений - 9).

ОЦЕНКА И ПРОЦЕДУРЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Пациентам, которые могут соответствовать критериям включения и не соответствовать каким-либо критериям исключения, будет предоставлена ​​информация об исследовании и им будет предложено посетить последующий скрининговый визит. Только пациенты, подписавшие форму информированного согласия, будут участвовать в любых процедурах, связанных с исследованием, включая анализ крови и ЭКГ.

При скрининговом посещении (Оценка 1) испытуемых проведут медицинский осмотр и оценят баллы по расширенной шкале статуса инвалидности (EDSS). Образцы крови будут взяты для определения функции почек и печени, а также будет выполнена базовая ЭКГ. Пациенты должны пройти тест с девятью отверстиями (9-HPT) и тест функции руки Джебсена-Тейлора (JTT). Ходьба на 25 футов на время (T25FW) будет записана, и пациентам будет предложено пройти Шкалу воздействия рассеянного склероза (MSIS-29), Шкалу ходьбы при рассеянном склерозе (MSWS-12), Инвалидность руки, плеча и кисти (DASH), Функция руки в опроснике по рассеянному склерозу (AMSQ) и опроснике SF-36 (качество жизни). Пациенты с любыми отклонениями на ЭКГ и анализах крови не будут приглашены на базовый визит, и скрининг будет считаться неудачным.

После визита для скрининга субъекты, отвечающие критериям включения/исключения, получат два исходных визита (оценки 2 и 3) в конце первой и второй недели. 9-HPT, JTT и T25FW будут повторяться, чтобы обеспечить тренировочный эффект. Пациенты будут рандомизированы в группу A или группу B и получат исследуемое лекарство или плацебо на исходном визите на основании их слепой рандомизации (Оценка 3).

Первый период лечения будет проходить с начала 3-й недели до конца 10-й недели. Пациенты будут проходить оценку в конце 6-й недели (оценка 4) и в конце 10-й недели (оценка 5). При обеих оценках у пациентов будут зарегистрированы 9-HPT, JTT, T25FW, MSIs-29, MSWS-12, DASH, AMSQ и SF-36. Недели 11 и 12 будут периодом вымывания (без лекарств/плацебо). Оценка 6 будет проведена в конце 12-й недели и будет включать регистрацию 9-HPT, JTT, T25FW, MSIs-29, MSWS-12, DASH, AMSQ и SF-36. Любые нежелательные явления будут регистрироваться при каждом посещении, равно как и использование сопутствующих препаратов.

Второй период лечения начнется в начале тринадцатой недели, когда группы А и В заменят исследуемый препарат на плацебо вслепую. Второй период лечения будет продолжаться еще 8 недель с еще двумя оценками на 16-й неделе (Оценка 7) и на 20-й неделе (Оценка 8). В обеих этих оценках испытуемые должны пройти тесты 9-HPT, JTT, T25FW, MSIs-29, MSWS-12, DASH, AMSQ и SF-36. В конце 20-й недели будет записана оценка по шкале EDSS. Любые нежелательные явления будут регистрироваться при каждом посещении, равно как и использование сопутствующих препаратов.

Будет окончательный период вымывания (недели 21 и 22), после которого произойдет последний визит (оценка 9), и субъекты снова пройдут 9-HPT, JTT, T25FW, MSIS-29, MSWS-12, DASH, AMSQ и SF. -36 и с записью n баллов по шкале EDSS. Еще раз неблагоприятные события будут зарегистрированы.

Описание оценок исследования

Медицинский и хирургический анамнез будет записан с особым вниманием к диагнозу РС, продолжительности РС и подтипу РС.

Демография Будут записаны дата рождения, пол и раса. Физикальное обследование Полное физикальное обследование будет включать оценку неврологической системы и регистрацию баллов по шкале EDSS и T25FW.

Тест ЭКГ Одна ЭКГ, включая обследование в 12 отведениях, будет выполнена во время скрининга (оценка 1).

Аномальные результаты будут отмечены для клинической значимости. Протокол подписывается следователем.

Клинические лабораторные тесты

1. Гематология: гемоглобин, лейкоциты, эритроциты, количество тромбоцитов
2. Биохимия: креатинин или клиренс креатинина, натрий, калий, функциональные пробы печени.
3. Все лабораторные результаты будут рассмотрены, и отчеты будут подписаны исследователем, который запишет в ИРК, являются ли они нормальными, аномальными, но не клинически значимыми, или аномальными и клинически значимыми.

Тесты на беременность Будет проведен тест на беременность в сыворотке и тест на беременность в моче у женщин детородного возраста.

Сопутствующее лечение В дополнение к препарату Фампира любые другие виды лечения или процедуры, которые считаются необходимыми для благополучия пациента, могут быть назначены по усмотрению исследователя. Прием непрерывных сопутствующих процедур и лекарств (включая травы и нутрицевтики) должен быть указан в соответствующем разделе ИРК вместе с причинами их использования. Непрерывные сопутствующие процедуры и лекарства определяются как лечение, проводимое регулярно в течение 2 недель или более. Общие названия для сопутствующих препаратов должны быть записаны, если это возможно. Общая суточная доза должна быть записана в CRF, когда это возможно. Одновременное применение лекарственных средств, которые являются ингибиторами OCT2, например, циметидина, будет отмечено и будет считаться критерием исключения. Сопутствующее использование лекарственных средств, которые являются субстратами OCT2, например, карведилола, пропанолола и метформина, также будет отмечено, и исследователь решит, должен ли субъект успешно пройти скрининг.