氨吡啶改善 MS 上肢功能的有效性研究

背景信息 继发性进行性多发性硬化症 (SPMS) 和原发性进行性多发性硬化症 (PPMS) 患者由于反复脱髓鞘和影响皮质脊髓通路的轴突损伤，导致严重的行走障碍和上肢功能受损。 在一些患者中，这种运动缺陷可能主要是由于脱髓鞘导致运动传导减慢和/或阻滞，这通过阻断脱髓鞘轴突的钾通道可能是可逆的。 Fampyra® (fampridine-PR) 是活性药物物质 4-氨基吡啶 {4-AP; 的缓释制剂。氨吡啶 [国际非专利名称 (INN)]。 Fampridine 能够阻断神经元中的某些电压门控 K+ 通道，尤其是在脱髓鞘神经中。 阻断复极化 K+ 电流可以通过增加突触前动作电位的持续时间来增加整个神经系统的突触传递。 脱髓鞘神经失去了有效传导动作电位的能力，氨吡啶可以帮助逆转这种情况。 这种效果在一定比例的多发性硬化症 (MS) 患者身上得到了临床证明，这些患者在使用 Fampyra 治疗后运动功能，特别是行走能力得到了显着改善。 Fampridine-PR 10 mg 每 12 小时一次或每天两次 (BID) 在欧洲（2011 年 7 月 20 日）被批准用于该适应症，商品名为 Fampyra®。

研究的基本原理 氨吡啶（4-氨基吡啶）是一种钾通道阻滞剂，1,2 已被证明可显着改善三分之一患有运动障碍的 MS 患者的步行速度。 3-5 在那些有反应的患者中，步行速度提高了大约 25%，并且自我报告的多发性硬化症步行量表 (MSWS-12) 提高了 7 分，这是一种患者对步行质量和能力的评估，6,7与无反应的患者和安慰剂对照受试者相比。

在药理学上，氨吡啶的 K+ 通道阻断特性及其对脱髓鞘神经纤维制剂中动作电位传导的影响已得到广泛表征。 在与临床经验相关的低浓度下（在 0.2 至 2 μM [18 至 180 ng/mL] 范围内），fampridine 能够阻断神经元中某些电压依赖性 K+ 通道。 正是这一特征似乎可以解释药物在某些严重脱髓鞘神经纤维中恢复动作电位传导的能力。 在较高（毫摩尔）浓度下，fampridine 影响神经和非神经组织中其他类型的 K+ 通道。 阻断复极化 K+ 电流可通过增加突触前动作电位的持续时间来增加整个神经系统的突触传递。 一系列与神经细胞兴奋性增加一致的神经学作用发生在临床相关剂量的氨吡啶中。

FDA 最近批准了氨吡啶，一种缓释制剂，用于 MS 患者群体。 8 它最近也在欧洲获得批准（2011 年 7 月 20 日）。 17 大多数关于氨吡啶的研究评估了超过 25 英尺的计时步行和多发性硬化症步行量表 12 (MSWS-12)。3-5 手臂和手部功能缺陷常见于 SPMS 和 PPMS 患者，并且可能影响日常生活中的许多活动。 我们建议在单中心、双盲、随机、安慰剂对照、交叉研究中检查氨吡啶对上肢功能和整体疾病影响的疗效，这些研究对象是因 SPMS 而导致严重行走和上肢残疾的圣文森特大学医院患者和 PPMS。

学习目标

本研究的目的是评估 PR-fampridine 药物与安慰剂相比对进行性多发性硬化症患者上肢功能的影响

试验设计

这将是一项单中心、IV 期、双盲、随机、安慰剂对照、交叉研究，旨在研究口服氨吡啶-PR 10mg 片剂 BID 对进行性多发性硬化症患者上肢功能的有效性。

该试验将包括为期两周的运行期和随后的八周治疗期，登记的受试者将以双盲方式随机接受研究药物或安慰剂。 接下来是为期两周的清除期，然后是使用活性药物或安慰剂的八周研究期。 研究结束时将有两周的清除期。 研究的总时间为 22 周。

每个受试者将参加筛选访视和 8 次评估访视（总访视次数，9 次）。

研究评估和程序

可能满足纳入标准但不符合任何排除标准的患者将获得有关研究的信息，并被邀请参加随后的筛选访问。 只有签署知情同意书的患者才能参与任何与研究相关的程序，包括血液检测和心电图。

在筛选访问（评估 1）时，受试者将进行身体检查和扩展残疾状况量表 (EDSS) 评分。 将采集血样用于肾功能和肝功能，并进行基线心电图检查。 患者将完成九孔钉测试 (9-HPT) 和捷成泰勒手部功能测试 (JTT)。 将记录定时 25 英尺步行 (T25FW)，并邀请患者完成多发性硬化症影响量表 (MSIS-29)、多发性硬化症步行量表 (MSWS-12)、手臂、肩部和手部残疾 (DASH) 评分，多发性硬化症问卷 (AMSQ) 和 SF-36（生活质量）问卷中的手臂功能。 心电图、血液检查有任何异常的患者将不会被邀请参加基线访视，并被视为筛查失败。

在筛选访问之后，满足纳入/排除标准的受试者将在第一周结束时和第二周结束时进行两次基线访问（评估 2 和 3）。 将重复 9-HPT、JTT 和 T25FW 以达到训练效果。 患者将被随机分配到 A 组或 B 组，并根据盲法随机化（评估 3）在基线访视时接受研究药物治疗或安慰剂治疗。

第一个治疗期将从第 3 周开始到第 10 周结束。 患者将在第 6 周结束时（评估 4）和第 10 周结束时（评估 5）进行评估。 在两次评估中，患者将记录 9-HPT、JTT、T25FW、MSIs-29、MSWS-12、DASH、AMSQ 和 SF-36。 第 11 周和第 12 周将是清除期（无药物/安慰剂）。 评估 6 将在第 12 周结束时进行，包括记录 9-HPT、JTT、T25FW、MSIs-29、MSWS-12、DASH、AMSQ 和 SF-36。 将在每次就诊时记录任何不良事件以及伴随药物的使用。

第二个治疗期将从第十三周开始，A 组和 B 组以盲法方式转换研究药物/安慰剂。 第二个治疗期将再持续 8 周，在第 16 周（第 7 次评估）和第 20 周（第 8 次评估）中进行两次更多评估。 在这两项评估中，受试者将完成 9-HPT、JTT、T25FW、MSIs-29、MSWS-12、DASH、AMSQ 和 SF-36。 在第 20 周结束时，将记录 EDSS 分数。 将在每次就诊时记录任何不良事件以及伴随药物的使用。

将有最后一次清除期（第 21 周和第 22 周），之后将进行最后一次访问（评估 9），受试者将再次完成 9-HPT、JTT、T25FW、MSIS-29、MSWS-12、DASH、AMSQ 和 SF -36 并且记录了 n 个 EDSS 分数。 将再次记录不良事件。

研究评估的描述

将记录医疗和手术史，特别注意 MS 的诊断、MS 持续时间和 MS 亚型。

人口统计 出生日期、性别和种族将被记录下来。 身体检查 完整的身体检查将包括神经系统的评估以及 EDSS 评分和 T25FW 的记录。

心电图测试 将在筛选时进行一次心电图检查，包括 12 导联检查（评估 1）。

将注意到异常发现的临床意义。 报告将由调查员签名。

临床实验室测试

1. 血液学：血红蛋白、白细胞、红细胞、血小板计数
2. 生化：肌酐或肌酐清除率、钠、钾、肝功能检查
3. 将审查所有实验室结果并由研究者签署报告，研究者将在 CRF 中记录它们是正常、异常但无临床意义，还是异常但具有临床意义。

妊娠试验 将对有生育能力的女性进行血清妊娠试验和尿液妊娠试验。

合并用药 除 Fampyra 外，研究者可酌情给予被认为对患者福利必要的任何其他治疗或程序。 必须在 CRF 的适当部分报告连续伴随程序和药物（包括草药和保健品）的给药以及使用原因。 持续伴随的程序和药物被定义为定期进行 2 周或更长时间的治疗。 如果可能，应记录并用药物的通用名称。 每日总剂量应尽可能记录在 CRF 中。 同时使用作为 OCT2 抑制剂的药物产品，例如西咪替丁，将被注明并被视为排除标准。 伴随使用的 OCT2 底物药物产品，例如卡维地洛、普萘洛尔和二甲双胍也将被注明，研究者将决定受试者是否应成功完成筛选。