多発性硬化症における上肢機能の改善におけるファンプリジンの有効性に関する研究

背景情報 二次進行型 MS (SPMS) および一次進行型 MS (PPMS) の患者は、皮質脊髄経路に影響を与える脱髄と軸索損傷が繰り返されるため、重大な歩行障害と上肢機能の障害を抱えています。 一部の患者では、この運動障害は主に脱髄が原因である可能性があり、脱髄した軸索のカリウムチャネルを遮断することによって潜在的に可逆的な運動伝導の遅延および/または遮断をもたらします。 Fampyra® (ファンプリジン-PR) は、活性原薬 4-アミノピリジン {4-AP;ファンプリジン [国際一般名 (INN)]。 ファンプリジンは、ニューロン、特に脱髄神経の特定の電位依存性 K+ チャネルを遮断することができます。 再分極 K + 電流の遮断は、シナプス前活動電位の持続時間を増加させることにより、神経系全体のシナプス伝達を増加させることができます。 脱髄した神経は活動電位を効果的に伝導する能力を失い、ファンプリジンはこれを逆転させるのに役立ちます. この効果は、Fampyra治療により、運動機能、特に歩行能力の有意な改善を示した多発性硬化症（MS）患者の割合で臨床的に実証されました. Fampridine-PR 10 mg を 12 時間ごとまたは 1 日 2 回 (BID) で欧州で承認されました (2011 年 7 月 20 日)。

研究の理論的根拠 カリウム チャネル遮断薬であるファンプリジン (4-アミノピリジン) による治療 1,2 は、運動障害のある MS 患者の 3 分の 1 で歩行速度の有意な改善を引き起こすことが示されています.3-5 反応した患者では、歩行速度の約 25% の改善が得られ、歩行の質と能力の患者評価尺度である多発性硬化症歩行スケール (MSWS-12) が 7 ポイント改善したと自己報告されました 6,7。非応答患者およびプラセボ対照被験者と比較して。

薬理学的には、ファムプリジンの K+ チャネル遮断特性と、脱髄神経線維標本における活動電位伝導に対するその効果が、広く特徴付けられています。 臨床経験に関連する低濃度 (0.2 から 2 μM [18 から 180 ng/mL] の範囲) で、ファンプリジンはニューロンの特定の電位依存性 K+ チャネルを遮断することができます。 いくつかの重度に脱髄した神経線維の活動電位の伝導を回復させる薬剤の能力を説明しているように見えるのは、この特徴です。 より高い (ミリモル) 濃度では、ファンプリジンは神経組織と非神経組織の両方で他のタイプの K+ チャネルに影響を与えます。 再分極 K + 電流の遮断は、シナプス前活動電位の持続時間を増加させることにより、神経系全体のシナプス伝達を増加させる可能性があります。 神経細胞の興奮性の増加と一致する一連の神経学的影響が、臨床的に適切な用量のファンプリジンで発生します。

FDA は最近、徐放性製剤であるファムプリジンを MS 患者集団で使用することを承認しました.8 最近、ヨーロッパでも承認されました（2011 年 7 月 20 日）17。 ファンプリジンに関するほとんどの研究では、25 フィート以上の時限歩行と多発性硬化症ウォーキング スケール 12 (MSWS-12) が評価されました。 腕と手の機能障害は、SPMS と PPMS の患者によく見られ、日常生活の多くの活動に影響を与える可能性があります。 上肢機能および全体的な疾患への影響におけるファンプリジンの有効性を、SPMS による重度の歩行障害および上肢障害を有するセント ビンセント大学病院に通う患者を対象とした単一施設、二重盲検、無作為化、プラセボ対照、クロスオーバー研究で調べることを提案します。とPPMS。

研究目的

この研究の目的は、進行性多発性硬化症患者の上肢機能に対するPR-ファンプリジン投薬の影響をプラセボと比較して評価することです

トライアルデザイン

これは、進行性多発性硬化症患者の上肢機能に対する経口ファムプリジン-PR 10mg 錠剤 BID の有効性に関する単一センター、第 IV 相、二重盲検、無作為化、プラセボ対照、クロスオーバー試験です。

試験は、2週間の実行期間とそれに続く8週間の治療期間で構成され、登録された被験者は、二重盲検法で試験薬またはプラセボのいずれかを受け取るように無作為化されます。 これに続いて、2週間のウォッシュアウト期間が続き、その後、実薬またはプラセボを使用したさらに8週間の研究期間が続きます. 研究の最後に2週間のウォッシュアウト期間があります。 研究の合計期間は22週間です。

各被験者は、スクリーニング訪問と8回の評価訪問に参加します（訪問の合計数、9）。

研究の評価と手順

選択基準を満たし、除外基準を満たさない可能性が高い患者には、研究に関する情報が提供され、その後のスクリーニング訪問に参加するよう招待されます。 インフォームドコンセントフォームに署名した患者のみが、血液検査や心電図を含む研究関連の手順に参加します。

スクリーニング訪問（評価1）で、被験者は身体検査を受け、拡張障害ステータススケール（EDSS）スコアが評価されます。 腎機能および肝機能のために血液サンプルを採取し、ベースラインECGを実施します。 患者は、9 穴ペグ テスト (9-HPT) と Jebsen Taylor Hand Function Test (JTT) を完了します。 計時 25 フィート歩行 (T25FW) が記録され、患者は多発性硬化症影響尺度 (MSIS-29)、多発性硬化症歩行尺度 (MSWS-12)、腕、肩、手の障害 (DASH) スコアに記入するように招待されます。多発性硬化症アンケート (AMSQ) および SF-36 (生活の質) アンケートにおける腕の機能。 心電図、血液検査に異常がある患者は、ベースラインの訪問に招待されず、スクリーニングの失敗と見なされます。

スクリーニング訪問に続いて、包含/除外基準を満たす被験者は、1週目の終わりと2週目の終わりに2回のベースライン訪問（評価2および3）を受けます。 トレーニング効果を考慮して、9-HPT、JTT、および T25FW が繰り返されます。 患者はグループ A またはグループ B に無作為に割り付けられ、盲検化された無作為化 (評価 3) に基づいてベースライン来院時に治験薬またはプラセボを受け取ります。

最初の治療期間は、3 週目から 10 週目の終わりまでです。 患者は、6週目の終わり（評価4）と10週目の終わり（評価5）に評価を受けます。 両方の評価で、患者は 9-HPT、JTT、T25FW、MSIs-29、MSWS-12、DASH、AMSQ、および SF-36 を記録します。 11 週目と 12 週目はウォッシュ アウト期間になります (薬物なし/プラセボ)。 評価 6 は 12 週の終わりに行われ、9-HPT、JTT、T25FW、MSIs-29、MSWS-12、DASH、AMSQ、および SF-36 の記録が含まれます。 有害事象は、併用薬の使用と同様に、各訪問時に記録されます。

2番目の治療期間は、13週目の開始時に開始され、グループAおよびBは試験薬/プラセボを盲検的に切り替えます。 2 番目の治療期間は、16 週目 (評価 7) および 20 週目 (評価 8) にさらに 2 回の評価を行い、さらに 8 週間継続します。 これらの評価の両方で、被験者は 9-HPT、JTT、T25FW、MSIs-29、MSWS-12、DASH、AMSQ、および SF-36 を完了します。 20 週の終わりに、EDSS スコアが記録されます。 有害事象は、併用薬の使用と同様に、各訪問時に記録されます。

最終ウォッシュアウト期間 (21 週および 22 週) があり、その後、最終訪問 (評価 9) が行われ、被験者は再び 9-HPT、JTT、T25FW、MSIS-29、MSWS-12、DASH、AMSQ、および SF を完了します。 -36 で、n 個の EDSS スコアが記録されています。 再び有害事象が記録されます。

研究評価の説明

病歴および手術歴は、MSの診断、MSの期間、およびMSのサブタイプに特に注意して記録されます。

人口統計 生年月日、性別、人種が記録されます。 身体検査 完全な身体検査には、神経系の評価と、EDSS スコアおよび T25FW の記録が含まれます。

ECG テスト 12 誘導検査を含む 1 つの ECG がスクリーニングで実行されます (評価 1)。

異常な所見は、臨床的意義のために記録されます。 報告書は調査官によって署名されます。

臨床検査

1. 血液学：ヘモグロビン、WBC、RBC、血小板数
2. 生化学：クレアチニンまたはクレアチニンクリアランス、ナトリウム、カリウム、肝機能検査
3. すべての検査結果がレビューされ、レポートが正常、異常であるが臨床的に重要ではないか、または異常で臨床的に重要であるかを CRF に記録する治験責任医師によって署名されます。

妊娠検査 妊娠可能な女性の血清妊娠検査と尿妊娠検査が行われます。

併用薬 Fampyra に加えて、治験責任医師の裁量により、患者の福祉に必要と考えられるその他の治療または処置を行うことができます。 継続的な併用処置および投薬（ハーブおよび栄養補助食品を含む）の投与は、使用理由とともにCRFの適切なセクションで報告する必要があります。 継続的な併用処置および投薬は、2 週間以上定期的に投与される治療と定義されます。 可能であれば、併用薬の一般名を記録する必要があります。 1 日総線量は、可能な限り CRF に記録する必要があります。 シメチジンなどのOCT2の阻害剤である医薬品の併用は注意され、除外基準と見なされます。 カルベジロール、プロパノロール、メトホルミンなどのOCT2の基質である併用医薬品も記録され、治験責任医師は被験者がスクリーニングを正常に完了するかどうかを決定します。