Badanie skuteczności famprydyny w poprawie funkcji kończyny górnej w SM

INFORMACJE PODSTAWOWE Pacjenci z wtórnie postępującym stwardnieniem rozsianym (SPMS) i pierwotnie postępującym stwardnieniem rozsianym (PPMS) mają znaczną niepełnosprawność w chodzeniu i upośledzoną funkcję kończyn górnych z powodu powtarzającej się demielinizacji i uszkodzenia aksonów wpływających na szlaki korowo-rdzeniowe. U niektórych pacjentów ten deficyt ruchowy może wynikać głównie z demielinizacji skutkującej spowolnieniem przewodzenia motorycznego i (lub) blokadą, która jest potencjalnie odwracalna przez zablokowanie kanałów potasowych zdemielinizowanych aksonów. Fampyra® (famprydyna-PR) jest preparatem o przedłużonym uwalnianiu substancji czynnej leku 4-aminopirydyny {4-AP; famprydyna [międzynarodowa niezastrzeżona nazwa (INN)]. Famprydyna jest zdolna do blokowania pewnych bramkowanych napięciem kanałów K+ w neuronach, szczególnie w nerwach zdemielinizowanych. Blokada repolaryzujących prądów K+ może zwiększyć transmisję synaptyczną w całym układzie nerwowym poprzez wydłużenie czasu trwania presynaptycznego potencjału czynnościowego. Zdemielinizowane nerwy tracą zdolność skutecznego przewodzenia potencjałów czynnościowych, a famprydyna może pomóc odwrócić ten stan. Efekt ten wykazano klinicznie u części pacjentów ze stwardnieniem rozsianym (MS), u których wykazano znaczną poprawę funkcji motorycznych, zwłaszcza zdolności chodzenia, po leczeniu produktem Fampyra. Famprydyna-PR 10 mg co 12 godzin lub dwa razy dziennie (BID) została zatwierdzona w Europie (20 lipca 2011 r.) w tym wskazaniu pod marką Fampyra®.

UZASADNIENIE BADANIA Wykazano, że leczenie famprydyną (4-aminopirydyną), blokerem kanału potasowego,1,2 powoduje znaczną poprawę szybkości chodu u jednej trzeciej pacjentów ze stwardnieniem rozsianym z niepełnosprawnością ruchową.3-5 U tych pacjentów, którzy zareagowali, uzyskano około 25% poprawę szybkości chodu z 7-punktową poprawą w skali chodzenia w stwardnieniu rozsianym (MSWS-12), ocenianej przez pacjentów ocenie jakości i zdolności chodu,6,7 w porównaniu z pacjentami nieodpowiadającymi na leczenie i osobami z grupy kontrolnej otrzymującej placebo.

Farmakologicznie, właściwości blokujące kanał K+ famprydyny i jej wpływ na przewodzenie potencjału czynnościowego w preparatach demielinizowanych włókien nerwowych zostały obszernie scharakteryzowane. W niskich stężeniach, które są istotne z doświadczenia klinicznego (w zakresie od 0,2 do 2 μM [18 do 180 ng/ml]), famprydyna może blokować pewne zależne od napięcia kanały K+ w neuronach. To właśnie ta cecha wydaje się wyjaśniać zdolność leku do przywracania przewodnictwa potencjałów czynnościowych w niektórych krytycznie zdemielinizowanych włóknach nerwowych. W wyższych (milimolowych) stężeniach famprydyna wpływa na inne typy kanałów K+ zarówno w tkankach nerwowych, jak i innych. Blokada repolaryzujących prądów K+ może zwiększać transmisję synaptyczną w całym układzie nerwowym poprzez wydłużanie czasu trwania presynaptycznego potencjału czynnościowego. Szereg efektów neurologicznych zgodnych ze zwiększoną pobudliwością komórek nerwowych występuje po klinicznie istotnych dawkach famprydyny.

FDA niedawno zatwierdziła Famprydynę, preparat o powolnym uwalnianiu, do stosowania w populacji pacjentów ze stwardnieniem rozsianym.8 Został on również niedawno zatwierdzony w Europie (20 lipca 2011 r.).17 Większość badań nad famprydyną oceniała czasowe chodzenie na dystansie dwudziestu pięciu stóp i Skalę Chodzenia Stwardnienia Rozsianego-12 (MSWS-12).3-5 Deficyty funkcji ramion i dłoni często występują u pacjentów z SPMS i PPMS i mogą mieć wpływ na wykonywanie wielu codziennych czynności. Proponujemy zbadanie skuteczności famprydyny w zakresie czynności kończyn górnych i ogólnego wpływu choroby w jednoośrodkowym, podwójnie ślepym, randomizowanym, kontrolowanym placebo, krzyżowym badaniu pacjentów hospitalizowanych w St Vincent's University Hospital ze znaczną niepełnosprawnością chodu i kończyn górnych spowodowaną SPMS i PPMS.

CEL STUDIÓW

Celem tego badania jest ocena wpływu leku PR-famprydyna w porównaniu z placebo na funkcję kończyny górnej u pacjentów z postępującym stwardnieniem rozsianym

PROJEKT PRÓBNY

Będzie to jednoośrodkowe badanie IV fazy, podwójnie ślepe, randomizowane, kontrolowane placebo, krzyżowe, dotyczące skuteczności doustnych tabletek Famprydyny-PR 10 mg dwa razy na dobę na czynność kończyn górnych u pacjentów z postępującym stwardnieniem rozsianym.

Badanie będzie składać się z dwutygodniowego okresu, po którym nastąpi ośmiotygodniowy okres leczenia, w którym włączeni uczestnicy zostaną losowo przydzieleni do grupy otrzymującej badany lek lub placebo w sposób podwójnie zaślepiony. Następnie nastąpi dwutygodniowy okres wypłukiwania, po którym nastąpi kolejny ośmiotygodniowy okres badania z użyciem aktywnego leku lub placebo. Na koniec badania nastąpi dwutygodniowy okres wypłukiwania. Całkowity okres badania wyniesie 22 tygodnie.

Każdy pacjent weźmie udział w wizycie przesiewowej i 8 wizytach oceniających (łączna liczba wizyt, 9).

OCENY BADANIA I PROCEDURY

Pacjenci, którzy prawdopodobnie spełnią kryteria włączenia i nie spełnią żadnych kryteriów wykluczenia, otrzymają informacje o badaniu i zostaną zaproszeni na kolejną wizytę przesiewową. Tylko pacjenci, którzy podpisali formularz świadomej zgody, będą uczestniczyć we wszelkich procedurach związanych z badaniem, w tym w badaniach krwi i EKG.

Podczas wizyty przesiewowej (ocena 1) pacjenci zostaną poddani badaniu fizykalnemu i ocenie punktowej w rozszerzonej skali stanu niepełnosprawności (EDSS). Zostaną pobrane próbki krwi pod kątem czynności nerek i wątroby oraz wykonane podstawowe EKG. Pacjenci przejdą test z dziewięcioma dołkami (9-HPT) i test funkcji ręki Jebsena Taylora (JTT). Czasowy marsz na 25 stóp (T25FW) zostanie zarejestrowany, a pacjenci zostaną poproszeni o wypełnienie Skali Wpływu Stwardnienia Rozsianego (MSIS-29), Skali Chodzenia Stwardnienia Rozsianego (MSWS-12), Niepełnosprawności Ramię, Ramię i Ręka (DASH), Funkcja ramienia w kwestionariuszu stwardnienia rozsianego (AMSQ) i SF-36 (jakość życia). Pacjenci z jakimikolwiek nieprawidłowościami w EKG, badaniach krwi nie będą zapraszani na wizytę wyjściową i będą uznawani za niepowodzenie badania przesiewowego.

Po wizycie przesiewowej osoby spełniające kryteria włączenia/wyłączenia będą miały dwie wizyty podstawowe (ocena 2 i 3) pod koniec pierwszego i drugiego tygodnia. 9-HPT, JTT i T25FW zostaną powtórzone, aby umożliwić efekty szkolenia. Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do grupy A lub grupy B i otrzymają badany lek lub placebo podczas wizyty wyjściowej w oparciu o ich randomizację zaślepioną (ocena 3).

Pierwszy okres leczenia będzie trwał od początku 3. tygodnia do końca 10. tygodnia. Pacjenci zostaną poddani ocenie pod koniec 6. tygodnia (ocena 4) i pod koniec 10. tygodnia (ocena 5). Podczas obu ocen pacjenci będą mieli zapisane 9-HPT, JTT, T25FW, MSIs-29, MSWS-12, DASH, AMSQ i SF-36. Tygodnie 11 i 12 będą okresem wymywania (bez leku/placebo). Ocena 6 zostanie przeprowadzona pod koniec 12. tygodnia i będzie obejmowała rejestrację 9-HPT, JTT, T25FW, MSI-29, MSWS-12, DASH, AMSQ i SF-36. Wszelkie zdarzenia niepożądane będą rejestrowane podczas każdej wizyty, podobnie jak stosowanie jednocześnie stosowanych leków.

Drugi okres leczenia rozpocznie się na początku trzynastego tygodnia, a grupy A i B zamienią badany lek/placebo w sposób zaślepiony. Drugi okres leczenia będzie kontynuowany przez kolejne 8 tygodni z dwiema kolejnymi ocenami w tygodniu 16 (ocena 7) i tygodniu 20 (ocena 8). Na obu tych ocenach badani ukończą 9-HPT, JTT, T25FW, MSIs-29, MSWS-12, DASH, AMSQ i SF-36. Pod koniec 20. tygodnia zostanie zapisany wynik EDSS. Wszelkie zdarzenia niepożądane będą rejestrowane podczas każdej wizyty, podobnie jak stosowanie jednocześnie stosowanych leków.

Nastąpi końcowy okres wymywania (tygodnie 21 i 22), po którym nastąpi końcowa wizyta (ocena 9), a pacjenci ponownie ukończą 9-HPT, JTT, T25FW, MSIS-29, MSWS-12, DASH, AMSQ i SF -36 i zapisany wynik n EDSS. Po raz kolejny zdarzenia niepożądane zostaną zarejestrowane.

Opis ocen badań

Historia medyczna i chirurgiczna zostanie zarejestrowana ze szczególnym uwzględnieniem diagnozy SM, czasu trwania SM i podtypu SM.

Dane demograficzne Data urodzenia, płeć i rasa zostaną zapisane. Badanie fizykalne Pełne badanie fizykalne będzie obejmowało ocenę układu neurologicznego oraz zapis wyniku EDSS i T25FW.

Badanie EKG Podczas badania przesiewowego zostanie wykonane jedno EKG, w tym badanie 12 odprowadzeń (ocena 1).

Nieprawidłowe wyniki zostaną odnotowane pod kątem znaczenia klinicznego. Raport zostanie podpisany przez badacza.

Kliniczne testy laboratoryjne

1. Hematologia: hemoglobina, WBC, RBC, liczba płytek krwi
2. Biochemia: kreatynina lub klirens kreatyniny, sód, potas, testy czynnościowe wątroby
3. Wszystkie wyniki laboratoryjne zostaną przejrzane, a raporty podpisane przez badacza, który odnotuje w CRF, czy są prawidłowe, nieprawidłowe, ale nieistotne klinicznie, czy też nieprawidłowe i klinicznie istotne.

Testy ciążowe Wykonany zostanie test ciążowy z surowicy i test ciążowy z moczu u kobiet w wieku rozrodczym.

Leki towarzyszące Oprócz produktu leczniczego Fampyra, według uznania badacza, można zastosować wszelkie inne terapie lub procedury, które uważa się za konieczne dla dobra pacjenta. Podawanie ciągłych towarzyszących procedur i leków (w tym ziół i nutraceutyków) należy zgłosić w odpowiedniej sekcji CRF wraz z uzasadnieniem zastosowania. Ciągłe zabiegi towarzyszące i leki definiuje się jako leczenie stosowane regularnie przez 2 tygodnie lub dłużej. Jeśli to możliwe, należy odnotować nazwy rodzajowe jednocześnie stosowanych leków. W miarę możliwości całkowitą dawkę dobową należy odnotować w CRF. Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które są inhibitorami OCT2, na przykład cymetydyny, zostanie odnotowane i uznane za kryteria wykluczające. Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które są substratami OCT2, na przykład karwedilolu, propanololu i metforminy, również zostanie odnotowane, a badacz zdecyduje, czy pacjent powinien pomyślnie przejść badanie przesiewowe.