Un estudio de la eficacia de la fampridina para mejorar la función de las extremidades superiores en la EM

INFORMACIÓN DE ANTECEDENTES Los pacientes con EM progresiva secundaria (SPMS) y EM progresiva primaria (PPMS) tienen una discapacidad significativa para caminar y deterioro de la función de las extremidades superiores debido a la desmielinización repetida y la lesión axonal que afecta las vías corticoespinales. En algunos pacientes, este déficit motor puede deberse predominantemente a la desmielinización, lo que provoca una ralentización y/o bloqueo de la conducción motora, que es potencialmente reversible al bloquear los canales de potasio de los axones desmielinizados. Fampyra® (fampridina-PR) es una formulación de liberación prolongada del principio activo 4-aminopiridina {4-AP; fampridina [Denominación Común Internacional (DCI)]. La fampridina puede bloquear ciertos canales de K+ dependientes de voltaje en las neuronas, particularmente en los nervios desmielinizados. El bloqueo de las corrientes de K+ repolarizantes puede aumentar la transmisión sináptica en todo el sistema nervioso al aumentar la duración del potencial de acción presináptico. Los nervios desmielinizados pierden su capacidad para conducir potenciales de acción de manera efectiva y la fampridina puede ayudar a revertir esto. Este efecto se demostró clínicamente en una proporción de pacientes con esclerosis múltiple (EM) que mostraron una mejora significativa en la función motora, específicamente en la capacidad para caminar, con el tratamiento con Fampyra. Fampridine-PR 10 mg cada 12 horas o dos veces al día (BID) fue aprobado en Europa (20 de julio de 2011) para esta indicación bajo el nombre comercial de Fampyra®.

FUNDAMENTO DEL ESTUDIO Se ha demostrado que el tratamiento con fampridina (4-aminopiridina), un bloqueador de los canales de potasio,1,2 produce una mejora significativa en la velocidad de la marcha en un tercio de los pacientes con EM y discapacidad motora.3-5 En aquellos pacientes que respondieron, se obtuvo una mejora de aproximadamente un 25 % en la velocidad de la marcha con una mejora de 7 puntos autoinformada en la Escala de marcha para la esclerosis múltiple (MSWS-12), una medida calificada por el paciente de la calidad y la capacidad de la marcha, 6,7 en comparación con los pacientes que no respondieron y los sujetos de control con placebo.

Farmacológicamente, las propiedades de bloqueo de los canales de K+ de la fampridina y sus efectos sobre la conducción del potencial de acción en las preparaciones de fibras nerviosas desmielinizadas se han caracterizado ampliamente. En concentraciones bajas que son relevantes para la experiencia clínica (en el rango de 0,2 a 2 μM [18 a 180 ng/mL]), la fampridina puede bloquear ciertos canales de K+ dependientes de voltaje en las neuronas. Es esta característica la que parece explicar la capacidad del fármaco para restaurar la conducción de los potenciales de acción en algunas fibras nerviosas críticamente desmielinizadas. En concentraciones más altas (milimolares), la fampridina afecta a otros tipos de canales de K+ tanto en tejidos neurales como no neurales. El bloqueo de las corrientes de K+ repolarizantes puede aumentar la transmisión sináptica en todo el sistema nervioso al aumentar la duración del potencial de acción presináptico. Con dosis clínicamente relevantes de fampridina se produce una variedad de efectos neurológicos consistentes con una mayor excitabilidad de las células nerviosas.

La FDA aprobó recientemente la fampridina, una preparación de liberación lenta, para su uso en la población de pacientes con EM.8 También ha sido aprobado recientemente en Europa (20 de julio de 2011).17 La mayoría de los estudios de fampridina evaluaron la caminata cronometrada de más de veinticinco pies y la Escala de Caminata de Esclerosis Múltiple-12 (MSWS-12).3-5 Los déficits en la función del brazo y la mano se encuentran comúnmente en pacientes con SPMS y PPMS y pueden tener un impacto en la realización de muchas actividades de la vida diaria. Proponemos examinar la eficacia de la fampridina en la función de las extremidades superiores y en el impacto general de la enfermedad en un estudio cruzado, controlado con placebo, aleatorizado, doble ciego, de un solo centro de pacientes que asisten al Hospital Universitario de St Vincent con una discapacidad significativa para caminar y de las extremidades superiores debido a la EMSP. y PPMS.

OBJETIVO DE ESTUDIO

El objetivo de este estudio es evaluar el efecto de la medicación PR-fampridina en comparación con el placebo para la función de las extremidades superiores en pacientes con esclerosis múltiple progresiva.

DISEÑO DE PRUEBAS

Este será un estudio cruzado de fase IV, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo y de un solo centro sobre la eficacia de los comprimidos orales de fampridina-PR de 10 mg dos veces al día sobre la función de las extremidades superiores en pacientes con esclerosis múltiple progresiva.

El ensayo consistirá en un período de ejecución de dos semanas seguido de un período de tratamiento de ocho semanas en el que los sujetos inscritos se aleatorizarán para recibir el fármaco del estudio o el placebo de forma doble ciego. A esto le seguirá un período de lavado de dos semanas seguido de un período de estudio adicional de ocho semanas con el fármaco activo o el placebo. Habrá un período de lavado de dos semanas al final del estudio. El período total del estudio será de 22 semanas.

Cada sujeto asistirá a una visita de selección y 8 visitas de evaluación (número total de visitas, 9).

EVALUACIONES Y PROCEDIMIENTOS DEL ESTUDIO

Los pacientes que probablemente cumplan con los criterios de inclusión y no cumplan con ningún criterio de exclusión recibirán información sobre el estudio y se les invitará a asistir a una visita de selección posterior. Solo los pacientes que hayan firmado el formulario de consentimiento informado participarán en cualquier procedimiento relacionado con el estudio, incluidos análisis de sangre y ECG.

En la visita de selección (Evaluación 1), a los sujetos se les realizará un examen físico y una puntuación en la escala de estado de discapacidad ampliada (EDSS). Se tomarán muestras de sangre para la función renal y hepática y se realizará un ECG de referencia. Los pacientes completarán una prueba de clavija de nueve agujeros (9-HPT) y una prueba de función de la mano de Jebsen Taylor (JTT). Se registrará la caminata cronometrada de 25 pies (T25FW) y se invitará a los pacientes a completar la Escala de Impacto de Esclerosis Múltiple (MSIS-29), la Escala de Caminata de Esclerosis Múltiple (MSWS-12), la puntuación de Discapacidades del Brazo, Hombro y Mano (DASH), Arm Function in Multiple Sclerosis Questionnaire (AMSQ) y cuestionario SF-36 (calidad de vida). Los pacientes con anomalías en el ECG, los análisis de sangre no serán invitados a una visita de referencia y se considerará una falla en la detección.

Después de la visita de selección, los sujetos que cumplan con los criterios de inclusión/exclusión tendrán dos visitas iniciales (Evaluaciones 2 y 3) al final de la semana uno y al final de la semana dos. El 9-HPT, JTT y T25FW se repetirán para permitir efectos de entrenamiento. Los pacientes serán aleatorizados al grupo A o al grupo B y recibirán la medicación del estudio o el placebo en la visita inicial en función de su aleatorización cegada (Evaluación 3).

El primer período de tratamiento será desde el inicio de la semana 3 hasta el final de la semana 10. Los pacientes tendrán una evaluación al final de la semana 6 (Evaluación 4) y al final de la semana 10 (Evaluación 5). En ambas evaluaciones, los pacientes tendrán registrados el 9-HPT, JTT, T25FW, MSIs-29, MSWS-12, DASH, AMSQ y SF-36. Las semanas 11 y 12 serán un período de lavado (sin medicamento/placebo). La evaluación 6 tendrá lugar al final de la semana 12 e incluirá la grabación de 9-HPT, JTT, T25FW, MSIs-29, MSWS-12, DASH, AMSQ y SF-36. Cualquier evento adverso se registrará en cada visita al igual que el uso de medicamentos concomitantes.

El segundo período de tratamiento comenzará al comienzo de la semana trece con los grupos A y B cambiando el fármaco del estudio/placebo de manera ciega. El segundo período de tratamiento continuará durante otras 8 semanas con dos evaluaciones más en la semana 16 (Evaluación 7) y la semana 20 (Evaluación 8). En ambas evaluaciones, los sujetos completarán el 9-HPT, JTT, T25FW, MSIs-29, MSWS-12, DASH, AMSQ y SF-36. Al final de la semana 20 se registrará la puntuación EDSS. Cualquier evento adverso se registrará en cada visita al igual que el uso de medicamentos concomitantes.

Habrá un período de lavado final (semanas 21 y 22) después del cual se realizará una visita final (evaluación 9) y los sujetos volverán a completar 9-HPT, JTT, T25FW, MSIS-29, MSWS-12, DASH, AMSQ y SF -36 y tener n puntaje EDSS registrado. Una vez más se registrarán los eventos adversos.

Descripción de las evaluaciones del estudio

Se registrará la Historia Médica y Quirúrgica con especial atención al diagnóstico de EM, duración de la EM y subtipo de EM.

Datos demográficos Se registrará la fecha de nacimiento, sexo y raza. Examen físico El examen físico completo incluirá la evaluación del sistema neurológico y un registro de la puntuación EDSS y T25FW.

Prueba de ECG Se realizará un ECG que incluye un examen de 12 derivaciones en la selección (evaluación 1).

Los hallazgos anormales se anotarán por su importancia clínica. El informe será firmado por el investigador.

Pruebas de laboratorio clínico

1. Hematología: hemoglobina, glóbulos blancos, glóbulos rojos, recuento de plaquetas
2. Bioquímica: creatinina o aclaramiento de creatinina, sodio, potasio, pruebas de función hepática
3. Todos los resultados de laboratorio serán revisados ​​y los informes firmados por el investigador que registrará en el CRF si son normales, anormales pero no clínicamente significativos, o anormales y clínicamente significativos.

Pruebas de embarazo Se realizará una prueba de embarazo en suero y una prueba de embarazo en orina en mujeres en edad fértil.

Medicación concomitante Además de Fampyra, cualquier otro tratamiento o procedimiento que se considere necesario para el bienestar del paciente puede administrarse a discreción del investigador. La administración de procedimientos y medicamentos concomitantes continuos (incluidos los productos a base de hierbas y nutracéuticos) debe informarse en la sección correspondiente del CRF junto con las razones para su uso. Los procedimientos y medicamentos concomitantes continuos se definen como un tratamiento administrado regularmente durante 2 semanas o más. Si es posible, se deben registrar los nombres genéricos de los medicamentos concomitantes. La dosis diaria total debe registrarse en el CRF siempre que sea posible. Se anotará el uso concomitante de medicamentos que son inhibidores de OCT2, por ejemplo, cimetidina, y se considerará un criterio de exclusión. También se anotará el uso concomitante de medicamentos que son sustratos de OCT2, por ejemplo, carvedilol, propanolol y metformina, y el investigador decidirá si el sujeto debe completar con éxito el cribado.