Dabrafenib a trametinib před a po operaci při léčbě pacientů s melanomem stadia IIIB-C s mutací BRAF V600

Kritéria pro zařazení:

• Schopnost dát písemný informovaný souhlas, který zahrnuje splnění požadavků a omezení uvedených ve formuláři souhlasu

• Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený melanom stadia IIIB/C American Joint Committee on Cancer (AJCC) verze 7; definice resekability může být stanovena chirurgickým onkologem pacienta a ověřena diskusí na Multidisciplinární nádorové konferenci za účasti personálu z řad lékařů a chirurgické onkologie; resekovatelné nádory jsou definovány jako nádory bez významného vaskulárního, neurálního nebo kostního postižení; pouze případy, kdy lze bezpečně dosáhnout kompletní chirurgické resekce s okraji bez tumoru, jsou definovány jako resekovatelné

  • Multicentrická místa: potvrzení diagnózy prostřednictvím histologie nebo cytologie provede místní patolog; stejně tak bude stanovení resekability prováděno multidisciplinárním týmem lokality
• Pacienti musí být dostatečně zdravotně způsobilí, aby mohli podstoupit operaci, jak stanoví chirurgický onkologický tým
• Melanom s pozitivní mutací BRAF (V600E nebo V600K) na základě zprávy od certifikované laboratoře Clinical Laboratory Improvement Accessories (CLIA)
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění definované kritérii hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,5 x 10^9/l
• Hemoglobin >= 9,5 g/dl
• Krevní destičky >= 100 x 10^9/L
• Protrombinový čas/mezinárodní normalizovaný poměr (PT/INR) a parciální tromboplastinový čas (PTT) =< 1,5 x horní hranice normy (ULN)
• Celkový bilirubin = < 1,5 x ULN (izolovaný bilirubin > 1,5 x ULN je přijatelný, pokud je bilirubin frakcionován a přímý bilirubin < 35 %)
• Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) =< 2,5 x ULN
• Albumin >= 2,5 g/dl
• Kreatinin =< 1,5 x ULN NEBO vypočítaná clearance kreatininu >= 50 ml/min NEBO clearance kreatininu za 24 hodin v moči >= 50 ml/min
• Muži musí souhlasit s používáním jedné z níže uvedených metod antikoncepce; toto kritérium musí být dodržováno od doby první dávky studovaného léčiva do 4 týdnů po poslední dávce studovaného léčiva; doporučuje se však používat antikoncepci celkem 16 týdnů po poslední dávce (na základě životního cyklu spermií); metody: a) abstinence, definovaná jako sexuální nečinnost v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu; periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce; b) kondom (při nevaginálním pohlavním styku s jakýmkoliv partnerem – mužem nebo ženou) NEBO c) kondom a okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) plus spermicidní činidlo (pěna/gel/film/krém/čípek) (během pohlavního styku se ženou)

• Žena se může zúčastnit, pokud je z:

  • Neplodnost definovaná jako premenopauzální ženy s dokumentovanou tubární ligaturou nebo hysterektomií; nebo postmenopauzální definované jako 12 měsíců spontánní amenorey (ve sporných případech je potvrzující vzorek krve se simultánním folikuly stimulujícím hormonem [FSH] > 40 MlU/ml a estradiolem < 40 pg/ml [< 140 pmol/L]); ženy na hormonální substituční terapii (HRT) a jejichž menopauzální stav je nejistý, budou muset používat jednu z níže uvedených metod antikoncepce, pokud chtějí během studie pokračovat v HRT; jinak musí HRT přerušit, aby bylo možné potvrdit postmenopauzální stav před zařazením do studie; u většiny forem HRT uplynou mezi ukončením léčby a odběrem krve alespoň 2-4 týdny; tento interval závisí na typu a dávkování HST; po potvrzení svého postmenopauzálního stavu mohou během studie znovu užívat HRT bez použití antikoncepční metody
  • schopnost otěhotnět a souhlasí s používáním jedné z níže uvedených metod antikoncepce po přiměřenou dobu (určenou etiketou přípravku nebo zkoušejícím) před zahájením podávání, aby se dostatečně minimalizovalo riziko otěhotnění v tomto okamžiku; ženy musí souhlasit s používáním antikoncepce do 4 týdnů po poslední dávce studovaného léku a musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 14 dnů před zahájením podávání
• Metody antikoncepce u žen: a) abstinence; b) nitroděložní tělísko (IUD) nebo nitroděložní systém (IUS), které splňuje míru selhání < 1 % uvedenou na etiketě produktu; c) sterilizace mužského partnera před vstupem ženského subjektu do studie a tento muž je jediným partnerem tohoto subjektu; d) metoda dvojité bariéry: kondom a okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) plus spermicidní činidlo (pěna/gel/film/krém/čípek)

Kritéria vyloučení:

• V současné době podstupujete léčbu rakoviny (chemoterapii, radioterapii, imunoterapii nebo biologickou léčbu) nebo do 28 dnů dostáváte zkoušený protirakovinný lék
• Současné užívání zakázaného léku nebo vyžaduje některý z těchto léků během léčby studovaným lékem
• Předchozí terapie zaměřená na BRAF nebo mitogenem aktivovanou proteinkinázu (MEK).
• Předchozí malignita s výjimkou následujících: adekvátně léčená bazocelulární nebo spinocelulární rakovina kůže, in situ rakovina děložního čípku, rakovina štítné žlázy (kromě anaplastické) nebo jakákoli rakovina, u které je pacient bez onemocnění po dobu 2 let
• Jakákoli větší operace během posledních 3 týdnů
• Anamnéza centrální serózní retinopatie (CSR) nebo okluze retinální žíly (RVO) nebo predisponující faktory k RVO nebo CSR (např. nekontrolovaný glaukom nebo oční hypertenze, nekontrolované systémové onemocnění, jako je hypertenze, diabetes mellitus nebo hyperviskozita nebo hyperkoagulační syndromy v anamnéze)
• Přítomnost aktivního gastrointestinálního onemocnění nebo jiného stavu, který bude významně interferovat s vstřebáváním, distribucí, metabolismem nebo vylučováním léků
• metastázy v mozku nebo kostní metastázy; pacienti s mozkovými metastázami musí být léčeni (resekce nebo stereotaktická radiochirurgie [SRS]) a tato metastatická ložiska musí být stabilní po dobu 8 týdnů před zahájením studie
• Opravený interval QT (QTc) >= 480 ms (>= 500 ms pro subjekty s blokem raménka)
• Nekontrolované arytmie
• Srdeční selhání třídy II, III nebo IV, jak je definováno systémem funkční klasifikace New York Heart Association (NYHA).
• Těhotná nebo kojící samice
• Neochota nebo neschopnost dodržet postupy požadované v protokolu
• Nekontrolovaný diabetes, hypertenze nebo jiné zdravotní stavy, které mohou interferovat s hodnocením toxicity
• Subjekty se známým deficitem glukózo-6-fosfátdehydrogenázy (G6PD).