Дабрафениб и траметиниб до и после операции при лечении пациентов с меланомой стадии IIIB-C с мутацией BRAF V600

Критерии включения:

• Способен дать письменное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме согласия

• Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденную меланому стадии IIIB/C по версии 7 Американского объединенного комитета по раку (AJCC); определение резектабельности может быть определено хирургическим онкологом пациента и подтверждено обсуждением на многопрофильной конференции по опухолям, на которой присутствовал медицинский и хирургический онкологический персонал меланомы; операбельные опухоли определяются как не имеющие значительного вовлечения сосудов, нервов или костей; только случаи, когда может быть безопасно достигнута полная хирургическая резекция с краями, свободными от опухоли, определяются как операбельные.

  • Многоцентровые центры: подтверждение диагноза с помощью гистологии или цитологии будет сделано патологоанатомом местного центра; аналогичным образом, определение резектабельности будет проводиться междисциплинарной командой учреждения.
• Пациенты должны быть достаточно здоровы с медицинской точки зрения, чтобы пройти операцию по решению хирургической онкологической бригады.
• Меланома с положительной мутацией BRAF (V600E или V600K) на основании отчета лаборатории, сертифицированной в соответствии с Поправками по улучшению клинической лаборатории (CLIA)
• У пациентов должно быть измеримое заболевание, определяемое Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1,5 x 10^9/л
• Гемоглобин >= 9,5 г/дл
• Тромбоциты >= 100 x 10^9/л
• Протромбиновое время/международное нормализованное отношение (ПВ/МНО) и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН)
• Общий билирубин = < 1,5 x ВГН (выделенный билирубин > 1,5 x ВГН допустим, если билирубин фракционирован, а прямой билирубин < 35%)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 2,5 x ВГН
• Альбумин >= 2,5 г/дл
• Креатинин = < 1,5 x ВГН ИЛИ расчетный клиренс креатинина >= 50 мл/мин ИЛИ 24-часовой клиренс креатинина с мочой >= 50 мл/мин
• Субъекты мужского пола должны дать согласие на использование одного из перечисленных ниже методов контрацепции; этот критерий должен соблюдаться с момента приема первой дозы исследуемого препарата до 4 недель после приема последней дозы исследуемого препарата; однако рекомендуется использовать контрацепцию в течение 16 недель после последней дозы (в зависимости от жизненного цикла сперматозоидов); методы: а) воздержание, определяемое как отсутствие половой жизни, соответствующее предпочтительному и обычному образу жизни субъекта; периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстинентный метод не являются допустимыми методами контрацепции; б) презерватив (во время невагинального полового акта с любым партнером - мужчиной или женщиной) ИЛИ в) презерватив и окклюзионный колпачок (диафрагма или колпачки для шейки матки/свода) плюс спермицидное средство (пена/гель/пленка/крем/суппозиторий) (во время полового акта с женщиной)

• Женщина-субъект имеет право участвовать, если она:

  • Недетородный потенциал определяется как женщины в пременопаузе с документально подтвержденной перевязкой маточных труб или гистерэктомией; или постменопауза, определяемая как 12 месяцев спонтанной аменореи (в сомнительных случаях образец крови с одновременным определением уровня фолликулостимулирующего гормона [ФСГ] > 40 МЕ/мл и эстрадиола < 40 пг/мл [< 140 пмоль/л] является подтверждением); женщины, получающие заместительную гормональную терапию (ЗГТ) и чей менопаузальный статус вызывает сомнения, должны будут использовать один из методов контрацепции, перечисленных ниже, если они хотят продолжить прием ЗГТ во время исследования; в противном случае они должны прекратить ЗГТ, чтобы подтвердить постменопаузальный статус до включения в исследование; для большинства форм ЗГТ между прекращением терапии и забором крови должно пройти не менее 2-4 недель; этот интервал зависит от вида и дозировки ЗГТ; после подтверждения их постменопаузального статуса они могут возобновить использование ЗГТ во время исследования без использования метода контрацепции.
  • детородный потенциал и соглашается использовать один из методов контрацепции, перечисленных ниже, в течение соответствующего периода времени (как определено этикеткой продукта или исследователем) до начала дозирования, чтобы в достаточной степени минимизировать риск беременности в этот момент; субъекты женского пола должны дать согласие на использование противозачаточных средств в течение 4 недель после приема последней дозы исследуемого препарата и должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 14 дней до начала приема препарата.
• Методы контрацепции у женщин: а) воздержание; б) внутриматочная спираль (ВМС) или внутриматочная система (ВМС), которые соответствуют частоте отказов < 1%, как указано на этикетке продукта; c) стерилизация партнера-мужчины до включения женщины в исследование, и этот мужчина является единственным партнером для этого субъекта; г) метод двойного барьера: презерватив и окклюзионный колпачок (диафрагма или шейный/сводчатый колпачки) плюс спермицидный агент (пена/гель/пленка/крем/суппозиторий)

Критерий исключения:

• В настоящее время получает противораковое лечение (химиотерапия, лучевая терапия, иммунотерапия или биологическая терапия) или исследуемый противораковый препарат в течение 28 дней.
• Текущее использование запрещенных препаратов или необходимость применения каких-либо из этих препаратов во время лечения исследуемым препаратом
• Предшествующая направленная терапия BRAF или митоген-активируемой протеинкиназой (MEK)
• Злокачественное заболевание в анамнезе, за исключением следующего: адекватно леченный базально-клеточный или плоскоклеточный рак кожи, рак шейки матки in situ, рак щитовидной железы (кроме анапластического) или любой рак, от которого у пациента не было признаков заболевания в течение 2 лет.
• Любая серьезная операция в течение последних 3 недель
• Наличие в анамнезе центральной серозной ретинопатии (ЦСР) или окклюзии вен сетчатки (ОВС) или факторов, предрасполагающих к ОВС или ЦСР (например, неконтролируемая глаукома или глазная гипертензия, неконтролируемое системное заболевание, такое как артериальная гипертензия, сахарный диабет или синдромы повышенной вязкости или гиперкоагуляции в анамнезе)
• Наличие активного желудочно-кишечного заболевания или другого состояния, которое будет значительно мешать всасыванию, распределению, метаболизму или выведению лекарств.
• метастазы в головной мозг или метастазы в кости; пациенты с метастазами в головной мозг должны были пройти лечение (резекция или стереотаксическая радиохирургия [SRS]), и эти метастатические очаги должны быть стабильными в течение 8 недель до начала приема исследуемого препарата.
• Скорректированный интервал QT (QTc) >= 480 мс (>= 500 мс для пациентов с блокадой ножки пучка Гиса)
• Неконтролируемые аритмии
• Сердечная недостаточность класса II, III или IV согласно системе функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
• Беременная или кормящая женщина
• Нежелание или неспособность следовать процедурам, требуемым в протоколе
• Неконтролируемый диабет, гипертония или другие заболевания, которые могут помешать оценке токсичности
• Субъекты с известным дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD)