Dabrafenib en Trametinib voor en na chirurgie bij de behandeling van patiënten met stadium IIIB-C melanoom met BRAF V600-mutatie

Inclusiecriteria:

• In staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen vermeld in het toestemmingsformulier

• Patiënten moeten histologisch of cytologisch bevestigd stadium IIIB/C melanoom hebben door American Joint Committee on Cancer (AJCC) versie 7; de definitie van resecabiliteit kan worden bepaald door de chirurgisch-oncoloog van de patiënt en geverifieerd via discussie op de multidisciplinaire tumorconferentie die wordt bijgewoond door melanoommedisch en chirurgisch oncologisch personeel; reseceerbare tumoren worden gedefinieerd als zonder significante vasculaire, neurale of benige betrokkenheid; alleen gevallen waarin een volledige chirurgische resectie met tumorvrije marges veilig kan worden bereikt, worden als reseceerbaar gedefinieerd

  • Multicenter locaties: bevestiging van de diagnose via histologie of cytologie wordt gedaan door de plaatselijke patholoog; evenzo zal het multidisciplinaire team van de site de resectabiliteit bepalen
• Patiënten moeten medisch fit genoeg zijn om een ​​operatie te ondergaan zoals bepaald door het chirurgisch oncologisch team
• BRAF-mutatie-positief melanoom (V600E of V600K) gebaseerd op rapport van een door een Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) gecertificeerd laboratorium
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd door Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0-1
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Hemoglobine >= 9,5 g/dL
• Bloedplaatjes >= 100 x 10^9/L
• Protrombinetijd/internationaal genormaliseerde ratio (PT/INR) en partiële tromboplastinetijd (PTT) =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN)
• Totaal bilirubine =< 1,5 x ULN (geïsoleerd bilirubine > 1,5 x ULN is acceptabel als bilirubine gefractioneerd is en direct bilirubine < 35%)
• Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALAT) =< 2,5 x ULN
• Albumine >= 2,5 g/dL
• Creatinine =< 1,5 x ULN OF berekende creatinineklaring >= 50 ml/min OF 24-uurs creatinineklaring in urine >= 50 ml/min
• Mannelijke proefpersonen moeten ermee instemmen een van de onderstaande anticonceptiemethoden te gebruiken; dit criterium moet gevolgd worden vanaf het moment van de eerste dosis studiemedicatie tot 4 weken na de laatste dosis studiemedicatie; het wordt echter aangeraden anticonceptie te gebruiken gedurende in totaal 16 weken na de laatste dosis (op basis van de levenscyclus van sperma); methoden: a) onthouding, gedefinieerd als seksuele inactiviteit in overeenstemming met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon; periodieke onthouding (bijv. kalender, ovulatie, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en ontwenningsverschijnselen zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden; b) condoom (tijdens niet-vaginale gemeenschap met een partner - man of vrouw) OF c) condoom en occlusiekapje (diafragma of cervix-/gewelfkapje) plus zaaddodend middel (schuim/gel/film/crème/zetpil) (tijdens geslachtsgemeenschap met een vrouw)

• Een vrouwelijke proefpersoon komt in aanmerking voor deelname als zij:

  • Niet-vruchtbaar potentieel gedefinieerd als premenopauzale vrouwen met een gedocumenteerde afbinding van de eileiders of hysterectomie; of postmenopauzaal gedefinieerd als 12 maanden spontane amenorroe (in twijfelachtige gevallen is een bloedmonster met gelijktijdig follikelstimulerend hormoon [FSH] > 40 MlU/mL en estradiol < 40 pg/mL [< 140 pmol/L] bevestigend); vrouwen die hormonale substitutietherapie (HST) ondergaan en van wie de menopauze twijfelachtig is, moeten een van de hieronder vermelde anticonceptiemethoden gebruiken als ze hun HST tijdens het onderzoek willen voortzetten; anders moeten ze de HST stopzetten om bevestiging van de postmenopauzale status mogelijk te maken voorafgaand aan de studie-inschrijving; voor de meeste vormen van HST zullen er ten minste 2-4 weken verstrijken tussen het stoppen van de therapie en de bloedafname; dit interval hangt af van het type en de dosering van HST; na bevestiging van hun postmenopauzale status kunnen ze tijdens het onderzoek het gebruik van HST hervatten zonder gebruik te maken van een anticonceptiemethode
  • Kan zwanger worden en stemt ermee in om een ​​van de hieronder vermelde anticonceptiemethoden te gebruiken gedurende een geschikte periode (zoals bepaald door het productlabel of de onderzoeker) voorafgaand aan de start van de dosering om het risico op zwangerschap op dat moment voldoende te minimaliseren; vrouwelijke proefpersonen moeten instemmen met het gebruik van anticonceptie tot 4 weken na de laatste dosis onderzoeksmedicatie, en moeten binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de dosering een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben
• Anticonceptiemethoden voor vrouwelijke proefpersonen: a) onthouding; b) intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS) dat voldoet aan het faalpercentage < 1% zoals vermeld op het productetiket; c) sterilisatie van de mannelijke partner voordat de vrouwelijke proefpersoon deelneemt aan het onderzoek, en deze man is de enige partner voor die proefpersoon; d) dubbele barrièremethode: condoom en afsluitkapje (diafragma- of cervix-/gewelfkapje) plus zaaddodend middel (schuim/gel/film/crème/zetpil)

Uitsluitingscriteria:

• Momenteel binnen 28 dagen kankertherapie (chemotherapie, bestralingstherapie, immunotherapie of biologische therapie) of antikankergeneesmiddel in onderzoek
• Huidig ​​gebruik van een verboden medicijn of vereist een van deze medicijnen tijdens de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel
• Voorafgaande BRAF of mitogeen-geactiveerde proteïnekinasekinase (MEK) gerichte therapie
• Eerdere maligniteit, met uitzondering van het volgende: adequaat behandelde basaalcel- of plaveiselcelkanker, in-situ baarmoederhalskanker, schildklierkanker (behalve anaplastische kanker) of kanker waarvan de patiënt al 2 jaar ziektevrij is
• Elke grote operatie in de afgelopen 3 weken
• Voorgeschiedenis van centrale sereuze retinopathie (CSR) of retinale veneuze occlusie (RVO), of predisponerende factoren voor RVO of CSR (bijv. ongecontroleerd glaucoom of oculaire hypertensie, ongecontroleerde systemische ziekte zoals hypertensie, diabetes mellitus of voorgeschiedenis van hyperviscositeit of hypercoagulabiliteitssyndromen)
• Aanwezigheid van actieve gastro-intestinale ziekte of andere aandoening die de absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van geneesmiddelen aanzienlijk zal verstoren
• Hersenmetastasen of botmetastasen; patiënten met hersenmetastasen moeten daarvoor zijn behandeld (resectie of stereotactische radiochirurgie [SRS]) en deze metastatische foci moeten stabiel zijn gedurende 8 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel
• Gecorrigeerd QT (QTc)-interval >= 480 msec (>= 500 msec voor proefpersonen met bundeltakblok)
• Ongecontroleerde aritmieën
• Klasse II, III of IV hartfalen zoals gedefinieerd door het functionele classificatiesysteem van de New York Heart Association (NYHA).
• Zwangere of zogende vrouw
• Onwil of onvermogen om de in het protocol vereiste procedures te volgen
• Ongecontroleerde diabetes, hypertensie of andere medische aandoeningen die de beoordeling van toxiciteit kunnen verstoren
• Proefpersonen met een bekende glucose-6-fosfaatdehydrogenase (G6PD)-deficiëntie