Dabrafenib i trametynib przed i po operacji w leczeniu chorych na czerniaka w stadium IIIB-C z mutacją BRAF V600

Kryteria przyjęcia:

• Zdolne do wyrażenia świadomej pisemnej zgody, co obejmuje zgodność z wymaganiami i ograniczeniami wymienionymi w formularzu zgody

• Pacjenci muszą mieć potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie czerniaka w stadium IIIB/C według American Joint Committee on Cancer (AJCC) wersja 7; definicja resekcyjności może być ustalona przez chirurga onkologa pacjenta i weryfikowana podczas dyskusji podczas Multidyscyplinarnej Konferencji Nowotworowej, w której biorą udział pracownicy czerniaka i chirurgii onkologicznej; guzy nadające się do resekcji definiuje się jako niemające istotnego zajęcia naczyń, nerwów ani kości; tylko przypadki, w których można bezpiecznie przeprowadzić całkowitą resekcję chirurgiczną z marginesami wolnymi od guza, określa się jako resekcyjne

  • Ośrodki wieloośrodkowe: potwierdzenie diagnozy za pomocą histologii lub cytologii zostanie dokonane przez lokalnego patologa ośrodka; podobnie, określenie resekcyjności zostanie wykonane przez multidyscyplinarny zespół ośrodka
• Pacjenci muszą być wystarczająco sprawni medycznie, aby przejść operację, zgodnie z ustaleniami zespołu chirurgii onkologicznej
• Czerniak z mutacją BRAF (V600E lub V600K) na podstawie raportu certyfikowanego laboratorium Clinical Laboratory Improvement Improvement (CLIA)
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę, zdefiniowaną w kryteriach oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/l
• Hemoglobina >= 9,5 g/dl
• Płytki >= 100 x 10^9/L
• Czas protrombinowy/międzynarodowy współczynnik znormalizowany (PT/INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) =< 1,5 x górna granica normy (GGN)
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x GGN (bilirubina izolowana > 1,5 x GGN jest dopuszczalna, jeśli bilirubina jest frakcjonowana, a bilirubina bezpośrednia < 35%)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) =< 2,5 x GGN
• Albumina >= 2,5 g/dl
• Kreatynina =< 1,5 x GGN LUB obliczony klirens kreatyniny >= 50 ml/min LUB 24-godzinny klirens kreatyniny w moczu >= 50 ml/min
• Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie jednej z metod antykoncepcji wymienionych poniżej; to kryterium musi być przestrzegane od czasu podania pierwszej dawki badanego leku do 4 tygodni po ostatniej dawce badanego leku; zaleca się jednak stosowanie antykoncepcji łącznie przez 16 tygodni od przyjęcia ostatniej dawki (w oparciu o cykl życia plemników); metody: a) abstynencja, rozumiana jako brak aktywności seksualnej zgodny z preferowanym i zwyczajowym trybem życia osoby badanej; okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) i odstawienie nie są dopuszczalnymi metodami antykoncepcji; b) prezerwatywa (podczas stosunku pozapochwowego z dowolnym partnerem - mężczyzną lub kobietą) LUB c) prezerwatywa i kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki naszyjkowe/pochwowe) plus środek plemnikobójczy (pianka/żel/folia/krem/czopek) (podczas stosunku płciowego) z kobietą)

• Kobieta jest uprawniona do udziału, jeśli:

  • Potencjalne zdolności do zajścia w ciążę definiowane jako kobiety przed menopauzą z udokumentowanym podwiązaniem jajowodów lub histerektomią; lub pomenopauzalny definiowany jako 12-miesięczny spontaniczny brak miesiączki (w wątpliwych przypadkach próbka krwi z jednoczesnym stężeniem hormonu folikulotropowego [FSH] > 40 MlU/ml i estradiolu < 40 pg/ml [< 140 pmol/L] jest potwierdzeniem); kobiety stosujące hormonalną terapię zastępczą (HTZ) i których stan menopauzalny jest wątpliwy, będą musiały stosować jedną z metod antykoncepcji wymienionych poniżej, jeśli chcą kontynuować HTZ podczas badania; w przeciwnym razie muszą przerwać HTZ, aby umożliwić potwierdzenie stanu pomenopauzalnego przed włączeniem do badania; w przypadku większości form HTZ między zakończeniem terapii a pobraniem krwi miną co najmniej 2-4 tygodnie; odstęp ten zależy od rodzaju i dawki HTZ; po potwierdzeniu stanu pomenopauzalnego mogą wznowić stosowanie HTZ w trakcie badania bez stosowania metody antykoncepcji
  • w wieku rozrodczym i zgadza się stosować jedną z metod antykoncepcji wymienionych poniżej przez odpowiedni okres czasu (określony na etykiecie produktu lub przez badacza) przed rozpoczęciem dawkowania, aby wystarczająco zminimalizować ryzyko zajścia w ciążę w tym momencie; kobiety muszą wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji do 4 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku i muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem dawkowania
• Metody antykoncepcji kobiet: a) abstynencja; b) wkładka wewnątrzmaciczna (IUD) lub system wewnątrzmaciczny (IUS), która spełnia wskaźnik awaryjności < 1% podany na etykiecie produktu; c) sterylizacja partnera płci męskiej przed włączeniem pacjentki do badania, przy czym mężczyzna ten jest jedynym partnerem tej pacjentki; d) metoda podwójnej bariery: prezerwatywa i kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki dopochwowe) plus środek plemnikobójczy (pianka/żel/folia/krem/czopek)

Kryteria wyłączenia:

• Obecnie otrzymuje terapię przeciwnowotworową (chemioterapię, radioterapię, immunoterapię lub terapię biologiczną) lub eksperymentalny lek przeciwnowotworowy w ciągu 28 dni
• Bieżące stosowanie zabronionego leku lub konieczność stosowania któregokolwiek z tych leków podczas leczenia badanym lekiem
• Wcześniejsza terapia ukierunkowana na BRAF lub kinazę białkową aktywowaną mitogenem (MEK).
• Wcześniejszy nowotwór złośliwy, z wyjątkiem następujących: odpowiednio leczony rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, rak szyjki macicy in situ, rak tarczycy (z wyjątkiem raka anaplastycznego) lub jakikolwiek rak, po którym pacjent nie chorował przez 2 lata
• Każda poważna operacja w ciągu ostatnich 3 tygodni
• Historia centralnej retinopatii surowiczej (CSR) lub niedrożności żyły siatkówki (RVO) lub czynników predysponujących do RVO lub CSR (np. niekontrolowana jaskra lub nadciśnienie oczne, niekontrolowana choroba ogólnoustrojowa, taka jak nadciśnienie tętnicze, cukrzyca lub zespoły nadmiernej lepkości lub nadkrzepliwości w wywiadzie)
• Obecność czynnej choroby żołądkowo-jelitowej lub innego stanu, który znacząco wpływa na wchłanianie, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie leków
• przerzuty do mózgu lub przerzuty do kości; pacjenci z przerzutami do mózgu musieli przejść leczenie (resekcja lub radiochirurgia stereotaktyczna [SRS]), a te ogniska przerzutów muszą być stabilne przez 8 tygodni przed rozpoczęciem podawania badanego leku
• Skorygowany odstęp QT (QTc) >= 480 ms (>= 500 ms u pacjentów z blokiem odnogi pęczka Hisa)
• Niekontrolowane arytmie
• Niewydolność serca klasy II, III lub IV zgodnie z definicją systemu klasyfikacji funkcjonalnej New York Heart Association (NYHA).
• Kobieta w ciąży lub karmiąca
• Niechęć lub niemożność przestrzegania procedur wymaganych w protokole
• Niekontrolowana cukrzyca, nadciśnienie lub inne schorzenia, które mogą zakłócać ocenę toksyczności
• Osoby ze znanym niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G6PD).