Dabrafenibe e Trametinibe Antes e Depois da Cirurgia no Tratamento de Pacientes com Melanoma Estágio IIIB-C com Mutação BRAF V600

Critério de inclusão:

• Capaz de dar consentimento informado por escrito, o que inclui a conformidade com os requisitos e restrições listados no formulário de consentimento

• Os pacientes devem ter melanoma de estágio IIIB/C confirmado histológica ou citologicamente pelo American Joint Committee on Cancer (AJCC) versão 7; a definição de ressecabilidade pode ser determinada pelo oncologista cirúrgico do paciente e verificada por meio de discussão na Conferência Multidisciplinar de Tumores com a participação da equipe de oncologia médica e cirúrgica do melanoma; tumores ressecáveis ​​são definidos como sem envolvimento vascular, neural ou ósseo significativo; apenas os casos em que uma ressecção cirúrgica completa com margens livres de tumor pode ser alcançada com segurança são definidos como ressecáveis

  • Locais multicêntricos: a confirmação do diagnóstico por histologia ou citologia será feita pelo patologista do local; da mesma forma, a determinação da ressecabilidade será feita pela equipe multidisciplinar do local
• Os pacientes devem estar clinicamente aptos o suficiente para serem submetidos à cirurgia, conforme determinado pela equipe de oncologia cirúrgica
• Melanoma positivo para mutação BRAF (V600E ou V600K) com base no relatório de um laboratório certificado por Alterações de Melhoria do Laboratório Clínico (CLIA)
• Os pacientes devem ter doença mensurável, definida pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Hemoglobina >= 9,5 g/dL
• Plaquetas >= 100 x 10^9/L
• Tempo de protrombina/razão normalizada internacional (PT/INR) e tempo de tromboplastina parcial (PTT) = < 1,5 x limite superior do normal (LSN)
• Bilirrubina total = < 1,5 x LSN (bilirrubina isolada > 1,5 x LSN é aceitável se a bilirrubina for fracionada e a bilirrubina direta < 35%)
• Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) = < 2,5 x LSN
• Albumina >= 2,5 g/dL
• Creatinina =< 1,5 x LSN OU depuração de creatinina calculada >= 50 mL/min OU depuração de creatinina na urina de 24 horas >= 50 mL/min
• Indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar um dos métodos contraceptivos listados abaixo; este critério deve ser seguido desde o momento da primeira dose da medicação em estudo até 4 semanas após a última dose da medicação em estudo; no entanto, é aconselhável que a contracepção seja usada por um total de 16 semanas após a última dose (com base no ciclo de vida do esperma); métodos: a) abstinência, definida como inatividade sexual compatível com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito; abstinência periódica (ex. métodos de calendário, ovulação, sintotérmicos, pós-ovulação) e coito interrompido não são métodos contraceptivos aceitáveis; b) preservativo (durante a relação sexual não vaginal com qualquer parceiro - homem ou mulher) OU c) preservativo e capa oclusiva (diafragma ou capa cervical/abóbada) mais agente espermicida (espuma/gel/filme/creme/supositório) (durante a relação sexual com uma mulher)

• Um sujeito do sexo feminino é elegível para participar se ela for:

  • Potencial de não engravidar definido como mulheres na pré-menopausa com laqueadura tubária ou histerectomia documentada; ou pós-menopausa definida como 12 meses de amenorréia espontânea (em casos questionáveis, uma amostra de sangue com hormônio folículo estimulante [FSH] simultâneo > 40 MlU/mL e estradiol < 40 pg/mL [< 140 pmol/L] é confirmatória); mulheres em terapia de reposição hormonal (TRH) e cujo status de menopausa é duvidoso deverão usar um dos métodos contraceptivos listados abaixo se desejarem continuar sua TRH durante o estudo; caso contrário, eles devem descontinuar a TRH para permitir a confirmação do estado pós-menopausa antes da inscrição no estudo; para a maioria das formas de TRH, decorrerão pelo menos 2-4 semanas entre o término da terapia e a coleta de sangue; esse intervalo depende do tipo e dosagem da TRH; após a confirmação de seu estado pós-menopausa, eles podem retomar o uso de TRH durante o estudo sem o uso de um método contraceptivo
  • potencial para engravidar e concorda em usar um dos métodos contraceptivos listados abaixo por um período de tempo apropriado (conforme determinado pelo rótulo do produto ou investigador) antes do início da dosagem para minimizar suficientemente o risco de gravidez nesse ponto; indivíduos do sexo feminino devem concordar em usar contracepção até 4 semanas após a última dose da medicação do estudo e devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 14 dias antes do início da dosagem
• Métodos contraceptivos do sexo feminino: a) abstinência; b) dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU) que atenda à taxa de falha < 1%, conforme indicado no rótulo do produto; c) esterilização do parceiro masculino antes da entrada do sujeito feminino no estudo, sendo este o único parceiro desse sujeito; d) método de dupla barreira: preservativo e capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical/abóbada) mais agente espermicida (espuma/gel/filme/creme/supositório)

Critério de exclusão:

• Atualmente recebendo terapia contra o câncer (quimioterapia, radioterapia, imunoterapia ou terapia biológica) ou medicamento anti-câncer experimental dentro de 28 dias
• Uso atual de um medicamento proibido ou requer qualquer um desses medicamentos durante o tratamento com o medicamento do estudo
• BRAF prévio ou terapia dirigida por proteína quinase quinase (MEK) ativada por mitógeno
• Malignidade anterior, exceto para o seguinte: câncer de pele basocelular ou escamoso adequadamente tratado, câncer cervical in situ, câncer de tireoide (exceto anaplásico) ou qualquer câncer do qual o paciente esteja livre de doença por 2 anos
• Qualquer grande cirurgia nas últimas 3 semanas
• História de retinopatia serosa central (CSR) ou oclusão da veia retiniana (RVO), ou fatores predisponentes para RVO ou CSR (p. glaucoma não controlado ou hipertensão ocular, doença sistêmica não controlada, como hipertensão, diabetes mellitus ou história de hiperviscosidade ou síndromes de hipercoagulabilidade)
• Presença de doença gastrointestinal ativa ou outra condição que interfira significativamente na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção de drogas
• Metástases cerebrais ou metástases ósseas; os pacientes com metástases cerebrais devem ter recebido tratamento para eles (ressecção ou radiocirurgia estereotáxica [SRS]) e esses focos metastáticos devem estar estáveis ​​por 8 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo
• Intervalo QT (QTc) corrigido >= 480 ms (>= 500 ms para indivíduos com bloqueio de ramo)
• Arritmias descontroladas
• Insuficiência cardíaca classe II, III ou IV, conforme definido pelo sistema de classificação funcional da New York Heart Association (NYHA)
• Fêmea grávida ou lactante
• Falta de vontade ou incapacidade de seguir os procedimentos exigidos no protocolo
• Diabetes não controlado, hipertensão ou outras condições médicas que possam interferir na avaliação da toxicidade
• Indivíduos com deficiência conhecida de glicose 6 fosfato desidrogenase (G6PD)