Dabrafenib und Trametinib vor und nach der Operation bei der Behandlung von Patienten mit Melanom im Stadium IIIB-C mit BRAF-V600-Mutation

Einschlusskriterien:

• In der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung der im Einverständnisformular aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen umfasst

• Die Patienten müssen ein histologisch oder zytologisch bestätigtes Melanom im Stadium IIIB/C des American Joint Committee on Cancer (AJCC) Version 7 haben; die Definition der Resektabilität kann vom chirurgischen Onkologen des Patienten bestimmt und durch Diskussion auf der multidisziplinären Tumorkonferenz verifiziert werden, an der medizinisches und chirurgisches Onkologiepersonal für Melanome teilnimmt; resezierbare Tumore sind definiert als ohne signifikante vaskuläre, neurale oder knöcherne Beteiligung; nur Fälle, in denen eine vollständige chirurgische Resektion mit tumorfreien Rändern sicher erreicht werden kann, werden als resektabel definiert

  • Multizentrische Standorte: Bestätigung der Diagnose durch Histologie oder Zytologie erfolgt durch den örtlichen Pathologen; Ebenso wird die Bestimmung der Resektabilität vom multidisziplinären Team des Zentrums vorgenommen
• Die Patienten müssen medizinisch fit genug sein, um sich einer Operation zu unterziehen, wie vom Team der chirurgischen Onkologie festgelegt
• BRAF-Mutations-positives Melanom (V600E oder V600K) basierend auf dem Bericht eines Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-zertifizierten Labors
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert durch Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Hämoglobin >= 9,5 g/dl
• Blutplättchen >= 100 x 10^9/L
• Prothrombinzeit/international normalisiertes Verhältnis (PT/INR) und partielle Thromboplastinzeit (PTT) = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x ULN (isoliertes Bilirubin > 1,5 x ULN ist akzeptabel, wenn Bilirubin fraktioniert und direktes Bilirubin < 35 %)
• Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) = < 2,5 x ULN
• Albumin >= 2,5 g/dl
• Kreatinin = < 1,5 x ULN ODER berechnete Kreatinin-Clearance >= 50 ml/min ODER 24-Stunden-Urin-Kreatinin-Clearance >= 50 ml/min
• Männliche Probanden müssen zustimmen, eine der unten aufgeführten Verhütungsmethoden anzuwenden; dieses Kriterium muss ab dem Zeitpunkt der ersten Dosis der Studienmedikation bis 4 Wochen nach der letzten Dosis der Studienmedikation eingehalten werden; es wird jedoch empfohlen, nach der letzten Dosis (basierend auf dem Lebenszyklus der Spermien) insgesamt 16 Wochen lang zu verhüten; Methoden: a) Abstinenz, definiert als sexuelle Inaktivität im Einklang mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts; periodische Abstinenz (z. Kalender, Ovulation, symptothermale, postovulatorische Methoden) und Absetzen sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung; b) Kondom (beim nicht-vaginalen Verkehr mit einem beliebigen Partner – männlich oder weiblich) ODER c) Kondom und Verschlusskappe (Zwerchfell- oder Gebärmutterhals-/Wölbungskappen) plus spermizides Mittel (Schaum/Gel/Folie/Creme/Zäpfchen) (beim Geschlechtsverkehr mit einer Frau)

• Eine weibliche Person ist teilnahmeberechtigt, wenn sie:

  • Nicht gebärfähiges Potenzial definiert als prämenopausale Frauen mit einer dokumentierten Tubenligatur oder Hysterektomie; oder postmenopausal definiert als 12 Monate spontane Amenorrhoe (in fraglichen Fällen ist eine Blutprobe mit gleichzeitigem follikelstimulierendem Hormon [FSH] > 40 MlU/mL und Östradiol < 40 pg/mL [< 140 pmol/L] bestätigend); Frauen, die eine Hormonersatztherapie (HRT) erhalten und deren Wechseljahre zweifelhaft sind, müssen eine der unten aufgeführten Verhütungsmethoden anwenden, wenn sie ihre HRT während der Studie fortsetzen möchten; andernfalls müssen sie die HRT absetzen, um den postmenopausalen Status vor der Studieneinschreibung bestätigen zu können; bei den meisten HRT-Formen vergehen mindestens 2-4 Wochen zwischen der Beendigung der Therapie und der Blutabnahme; dieses Intervall hängt von der Art und Dosierung der HRT ab; nach Bestätigung ihres postmenopausalen Status können sie die Anwendung der HRT während der Studie ohne Anwendung einer Verhütungsmethode wieder aufnehmen
  • gebärfähiges Potenzial und stimmt zu, eine der unten aufgeführten Verhütungsmethoden für einen angemessenen Zeitraum (wie vom Produktetikett oder Prüfarzt festgelegt) vor Beginn der Dosierung anzuwenden, um das Risiko einer Schwangerschaft zu diesem Zeitpunkt ausreichend zu minimieren; weibliche Probanden müssen zustimmen, bis 4 Wochen nach der letzten Dosis der Studienmedikation Verhütungsmittel anzuwenden, und müssen innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Dosierung einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben
• Verhütungsmethoden bei Frauen: a) Abstinenz; b) Intrauterinpessar (IUP) oder Intrauterinsystem (IUS), das die auf dem Produktetikett angegebene Ausfallrate von < 1 % erfüllt; c) Sterilisation des männlichen Partners vor dem Eintritt des weiblichen Probanden in die Studie, und dieser Mann ist der einzige Partner für diesen Probanden; d) Doppelbarrieremethode: Kondom und Verschlusskappe (Diaphragma oder Muttermund-/Gewölbekappe) plus spermizides Mittel (Schaum/Gel/Folie/Creme/Zäpfchen)

Ausschlusskriterien:

• Derzeitige Krebstherapie (Chemotherapie, Strahlentherapie, Immuntherapie oder biologische Therapie) oder innerhalb von 28 Tagen ein Prüfpräparat gegen Krebs
• Aktuelle Verwendung eines verbotenen Medikaments oder erfordert eines dieser Medikamente während der Behandlung mit dem Studienmedikament
• Vorherige BRAF- oder mitogenaktivierte Proteinkinasekinase (MEK)-gerichtete Therapie
• Frühere Malignität mit Ausnahme der folgenden: angemessen behandelter Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom, In-situ-Zervixkrebs, Schilddrüsenkrebs (außer anaplastischer Krebs) oder jeder Krebs, von dem der Patient seit 2 Jahren krankheitsfrei ist
• Jede größere Operation innerhalb der letzten 3 Wochen
• Vorgeschichte einer zentralen serösen Retinopathie (CSR) oder retinalen Venenverschlusses (RVO) oder prädisponierender Faktoren für RVO oder CSR (z. unkontrolliertes Glaukom oder Augenhochdruck, unkontrollierte systemische Erkrankung wie Bluthochdruck, Diabetes mellitus oder Hyperviskositäts- oder Hyperkoagulabilitätssyndrome in der Vorgeschichte)
• Vorhandensein einer aktiven Magen-Darm-Erkrankung oder eines anderen Zustands, der die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung von Arzneimitteln erheblich beeinträchtigt
• Hirnmetastasen oder Knochenmetastasen; Patienten mit Hirnmetastasen müssen behandelt worden sein (Resektion oder stereotaktische Radiochirurgie [SRS]) und diese Metastasenherde müssen 8 Wochen vor Beginn der Studienmedikation stabil sein
• Korrigiertes QT (QTc)-Intervall >= 480 ms (>= 500 ms bei Probanden mit Schenkelblock)
• Unkontrollierte Arrhythmien
• Herzinsuffizienz der Klassen II, III oder IV gemäß der Definition des funktionellen Klassifizierungssystems der New York Heart Association (NYHA).
• Schwangere oder stillende Frau
• Unwilligkeit oder Unfähigkeit, die im Protokoll geforderten Verfahren zu befolgen
• Unkontrollierter Diabetes, Bluthochdruck oder andere Erkrankungen, die die Bewertung der Toxizität beeinträchtigen können
• Patienten mit bekanntem Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G6PD)-Mangel