Dabrafenib et trametinib avant et après la chirurgie dans le traitement de patients atteints d'un mélanome de stade IIIB-C avec mutation BRAF V600

Critère d'intégration:

• Capable de donner un consentement éclairé écrit, ce qui inclut le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement

• Les patients doivent avoir un mélanome de stade IIIB/C confirmé histologiquement ou cytologiquement par la version 7 de l'American Joint Committee on Cancer (AJCC) ; la définition de la résécabilité peut être déterminée par l'oncologue chirurgical du patient et vérifiée par le biais d'une discussion lors de la conférence multidisciplinaire sur les tumeurs à laquelle assiste le personnel médical et chirurgical en oncologie du mélanome ; les tumeurs résécables sont définies comme n'ayant aucune atteinte vasculaire, neurale ou osseuse significative ; seuls les cas où une résection chirurgicale complète avec des marges sans tumeur peuvent être réalisées en toute sécurité sont définis comme résécables

  • Sites multicentriques : la confirmation du diagnostic par histologie ou cytologie sera effectuée par le pathologiste du site local ; de même, la détermination de la résécabilité sera faite par l'équipe pluridisciplinaire du site
• Les patients doivent être médicalement suffisamment aptes à subir une intervention chirurgicale, tel que déterminé par l'équipe d'oncologie chirurgicale
• Mélanome à mutation BRAF (V600E ou V600K) basé sur le rapport d'un laboratoire certifié CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments)
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable, définie par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) 1.1
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Hémoglobine >= 9,5 g/dL
• Plaquettes >= 100 x 10^9/L
• Temps de prothrombine/rapport normalisé international (PT/INR) et temps de thromboplastine partielle (PTT) = < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN)
• Bilirubine totale =< 1,5 x LSN (la bilirubine isolée > 1,5 x LSN est acceptable si la bilirubine est fractionnée et la bilirubine directe < 35 %)
• Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) = < 2,5 x LSN
• Albumine >= 2,5 g/dL
• Créatinine =< 1,5 x LSN OU clairance de la créatinine calculée >= 50 mL/min OU clairance de la créatinine urinaire sur 24 heures >= 50 mL/min
• Les sujets masculins doivent accepter d'utiliser l'une des méthodes de contraception énumérées ci-dessous ; ce critère doit être suivi à partir du moment de la première dose du médicament à l'étude jusqu'à 4 semaines après la dernière dose du médicament à l'étude ; cependant, il est conseillé d'utiliser la contraception pendant un total de 16 semaines après la dernière dose (sur la base du cycle de vie du sperme); méthodes : a) abstinence, définie comme l'inactivité sexuelle compatible avec le mode de vie préféré et habituel du sujet ; abstinence périodique (par ex. calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables ; b) préservatif (lors de rapports sexuels non vaginaux avec n'importe quel partenaire - homme ou femme) OU c) préservatif et cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale/voûte) plus agent spermicide (mousse/gel/film/crème/suppositoire) (pendant les rapports sexuels avec une femelle)

• Un sujet féminin est éligible pour participer si elle est de:

  • Potentiel de non-procréation défini comme les femmes pré-ménopausées avec une ligature des trompes documentée ou une hystérectomie ; ou post-ménopausique définie comme 12 mois d'aménorrhée spontanée (dans les cas douteux, un échantillon de sang avec hormone folliculo-stimulante [FSH] > 40 MlU/mL et œstradiol < 40 pg/mL [< 140 pmol/L] est une confirmation ); les femmes sous traitement hormonal substitutif (THS) et dont le statut ménopausique est incertain devront utiliser l'une des méthodes de contraception énumérées ci-dessous si elles souhaitent poursuivre leur THS pendant l'étude ; sinon, ils doivent interrompre le THS pour permettre la confirmation du statut post-ménopausique avant l'inscription à l'étude ; pour la plupart des formes de THS, au moins 2 à 4 semaines s'écouleront entre l'arrêt du traitement et le prélèvement sanguin ; cet intervalle dépend du type et de la posologie du THS ; après confirmation de leur statut post-ménopausique, elles peuvent reprendre l'utilisation du THS pendant l'étude sans utiliser de méthode contraceptive
  • Potentiel de procréation et accepte d'utiliser l'une des méthodes de contraception énumérées ci-dessous pendant une période de temps appropriée (telle que déterminée par l'étiquette du produit ou l'investigateur) avant le début du dosage afin de minimiser suffisamment le risque de grossesse à ce stade ; les sujets féminins doivent accepter d'utiliser une contraception jusqu'à 4 semaines après la dernière dose du médicament à l'étude, et doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 14 jours précédant le début du traitement
• Méthodes de contraception des sujets féminins : a) abstinence ; b) dispositif intra-utérin (DIU) ou système intra-utérin (SIU) qui respecte le taux d'échec < 1 %, comme indiqué sur l'étiquette du produit ; c) la stérilisation du partenaire masculin avant l'entrée du sujet féminin dans l'étude, et cet homme est le seul partenaire pour ce sujet ; d) méthode à double barrière : préservatif et cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale/voûte) plus agent spermicide (mousse/gel/film/crème/suppositoire)

Critère d'exclusion:

• Recevant actuellement une thérapie anticancéreuse (chimiothérapie, radiothérapie, immunothérapie ou thérapie biologique) ou un médicament anticancéreux expérimental dans les 28 jours
• Utilisation actuelle d'un médicament interdit ou nécessite l'un de ces médicaments pendant le traitement avec le médicament à l'étude
• Traitement antérieur dirigé par BRAF ou protéine kinase kinase activée par un mitogène (MEK)
• Malignité antérieure, à l'exception des cas suivants : cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde correctement traité, cancer du col de l'utérus in situ, cancer de la thyroïde (sauf anaplasique) ou tout cancer dont le patient n'a pas eu de maladie depuis 2 ans
• Toute intervention chirurgicale majeure au cours des 3 dernières semaines
• Antécédents de rétinopathie séreuse centrale (CSR) ou d'occlusion de la veine rétinienne (RVO), ou facteurs prédisposants à la RVO ou à la CSR (par ex. glaucome non contrôlé ou hypertension oculaire, maladie systémique non contrôlée telle que hypertension, diabète sucré ou antécédents de syndromes d'hyperviscosité ou d'hypercoagulabilité)
• Présence d'une maladie gastro-intestinale active ou d'une autre condition qui interférera de manière significative avec l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion des médicaments
• métastases cérébrales ou métastases osseuses ; les patients présentant des métastases cérébrales doivent avoir reçu un traitement pour eux (résection ou radiochirurgie stéréotaxique [SRS]) et ces foyers métastatiques doivent être stables pendant 8 semaines avant le début du médicament à l'étude
• Intervalle QT corrigé (QTc) >= 480 msec (>= 500 msec pour les sujets avec bloc de branche)
• Arythmies incontrôlées
• Insuffisance cardiaque de classe II, III ou IV telle que définie par le système de classification fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA)
• Femelle gestante ou allaitante
• Refus ou incapacité de suivre les procédures requises dans le protocole
• Diabète non contrôlé, hypertension ou autres conditions médicales qui peuvent interférer avec l'évaluation de la toxicité
• Sujets présentant un déficit connu en glucose 6 phosphate déshydrogénase (G6PD)