Dabrafenib y trametinib antes y después de la cirugía en el tratamiento de pacientes con melanoma en estadio IIIB-C con mutación BRAF V600

Criterios de inclusión:

• Capaz de dar consentimiento informado por escrito, que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento

• Los pacientes deben tener melanoma en estadio IIIB/C confirmado histológica o citológicamente por el Comité Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer (AJCC) versión 7; la definición de resecabilidad puede ser determinada por el oncólogo quirúrgico del paciente y verificada a través de la discusión en la Conferencia Multidisciplinaria sobre Tumores a la que asiste el personal de oncología médica y quirúrgica del melanoma; los tumores resecables se definen como aquellos que no tienen afectación vascular, neural u ósea significativa; solo los casos en los que se puede lograr con seguridad una resección quirúrgica completa con márgenes libres de tumor se definen como resecables

  • Sitios multicéntricos: la confirmación del diagnóstico por histología o citología será realizada por el patólogo local del sitio; asimismo, la determinación de la resecabilidad será realizada por el equipo multidisciplinario del sitio.
• Los pacientes deben estar lo suficientemente aptos desde el punto de vista médico para someterse a una cirugía según lo determine el equipo de oncología quirúrgica.
• Melanoma con mutación positiva de BRAF (V600E o V600K) basado en un informe de un laboratorio certificado por las Enmiendas de Mejora de Laboratorio Clínico (CLIA)
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible, definida por los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-1
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1,5 x 10^9/L
• Hemoglobina >= 9,5 g/dL
• Plaquetas >= 100 x 10^9/L
• Tiempo de protrombina/índice normalizado internacional (PT/INR) y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) = < 1,5 x límite superior normal (LSN)
• Bilirrubina total = < 1,5 x ULN (la bilirrubina aislada > 1,5 x ULN es aceptable si la bilirrubina está fraccionada y la bilirrubina directa < 35 %)
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) =< 2,5 x LSN
• Albúmina >= 2,5 g/dL
• Creatinina =< 1,5 x ULN O aclaramiento de creatinina calculado >= 50 ml/min O aclaramiento de creatinina en orina de 24 horas >= 50 ml/min
• Los sujetos masculinos deben aceptar usar uno de los métodos anticonceptivos que se enumeran a continuación; este criterio debe seguirse desde el momento de la primera dosis de la medicación del estudio hasta 4 semanas después de la última dosis de la medicación del estudio; sin embargo, se recomienda utilizar métodos anticonceptivos durante un total de 16 semanas después de la última dosis (según el ciclo de vida de los espermatozoides); métodos: a) abstinencia, definida como la inactividad sexual acorde con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto; abstinencia periódica (p. calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, post-ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables; b) condón (durante las relaciones sexuales no vaginales con cualquier pareja, hombre o mujer) O c) condón y capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) más agente espermicida (espuma/gel/película/crema/supositorio) (durante las relaciones sexuales con una mujer)

• Un sujeto femenino es elegible para participar si ella es de:

  • Potencial no fértil definido como mujeres premenopáusicas con ligadura de trompas o histerectomía documentada; o posmenopáusica definida como 12 meses de amenorrea espontánea (en casos cuestionables, una muestra de sangre con hormona estimulante del folículo [FSH] > 40 MlU/mL y estradiol < 40 pg/mL [< 140 pmol/L] simultáneamente es confirmatoria); las mujeres en terapia de reemplazo hormonal (TRH) y cuyo estado menopáusico es dudoso deberán usar uno de los métodos anticonceptivos que se enumeran a continuación si desean continuar con su TRH durante el estudio; de lo contrario, deben suspender la TRH para permitir la confirmación del estado posmenopáusico antes de la inscripción en el estudio; para la mayoría de las formas de TRH, transcurrirán al menos 2-4 semanas entre el cese de la terapia y la extracción de sangre; este intervalo depende del tipo y dosis de TRH; después de la confirmación de su estado posmenopáusico, pueden reanudar el uso de TRH durante el estudio sin usar un método anticonceptivo
  • Capacidad fértil y acepta usar uno de los métodos anticonceptivos que se enumeran a continuación durante un período de tiempo apropiado (según lo determine la etiqueta del producto o el investigador) antes del inicio de la dosificación para minimizar suficientemente el riesgo de embarazo en ese momento; las mujeres deben aceptar usar anticonceptivos hasta 4 semanas después de la última dosis del medicamento del estudio, y deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 14 días anteriores al inicio de la dosificación
• Sujetos femeninos métodos anticonceptivos: a) abstinencia; b) dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (IUS) que cumpla con la tasa de falla < 1% como se indica en la etiqueta del producto; c) esterilización de la pareja masculina antes de la entrada del sujeto femenino en el estudio, y este hombre es la única pareja de ese sujeto; d) método de doble barrera: preservativo y capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) más agente espermicida (espuma/gel/película/crema/supositorio)

Criterio de exclusión:

• Actualmente recibe terapia contra el cáncer (quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia o terapia biológica) o un medicamento contra el cáncer en investigación dentro de los 28 días.
• Uso actual de un medicamento prohibido o requiere alguno de estos medicamentos durante el tratamiento con el fármaco del estudio
• Terapia previa dirigida por BRAF o proteína quinasa quinasa activada por mitógeno (MEK)
• Neoplasia maligna previa, excepto por lo siguiente: cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ, cáncer de tiroides (excepto anaplásico) o cualquier cáncer del que el paciente haya estado libre de enfermedad durante 2 años
• Cualquier cirugía mayor en las últimas 3 semanas
• Historial de retinopatía serosa central (RSC) u oclusión de la vena retiniana (RVO), o factores predisponentes a RVO o CSR (p. glaucoma no controlado o hipertensión ocular, enfermedad sistémica no controlada como hipertensión, diabetes mellitus o antecedentes de hiperviscosidad o síndromes de hipercoagulabilidad)
• Presencia de enfermedad gastrointestinal activa u otra condición que interferirá significativamente con la absorción, distribución, metabolismo o excreción de fármacos
• Metástasis cerebrales o metástasis óseas; los pacientes con metástasis cerebrales deben haber recibido tratamiento para ellas (resección o radiocirugía estereotáctica [SRS]) y estos focos metastásicos deben permanecer estables durante 8 semanas antes de comenzar con el fármaco del estudio
• Intervalo QT corregido (QTc) >= 480 mseg (>= 500 mseg para sujetos con bloqueo de rama)
• Arritmias no controladas
• Insuficiencia cardíaca de clase II, III o IV según la definición del sistema de clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA)
• Hembra gestante o lactante
• Falta de voluntad o incapacidad para seguir los procedimientos requeridos en el protocolo
• Diabetes no controlada, hipertensión u otras condiciones médicas que puedan interferir con la evaluación de la toxicidad
• Sujetos con deficiencia conocida de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa (G6PD)