Dabrafenib e Trametinib prima e dopo l'intervento chirurgico nel trattamento di pazienti con melanoma in stadio IIIB-C con mutazione BRAF V600

Criterio di inclusione:

• In grado di fornire il consenso informato scritto, che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso

• I pazienti devono avere un melanoma in stadio IIIB/C confermato istologicamente o citologicamente dall'American Joint Committee on Cancer (AJCC) versione 7; la definizione di resecabilità può essere determinata dall'oncologo chirurgico del paziente e verificata tramite discussione alla conferenza multidisciplinare sui tumori a cui partecipa il personale oncologico medico e chirurgico del melanoma; i tumori resecabili sono definiti come privi di coinvolgimento vascolare, neurale o osseo significativo; sono definiti resecabili solo i casi in cui è possibile ottenere con sicurezza una resezione chirurgica completa con margini liberi da tumore

  • Siti multicentrici: la conferma della diagnosi tramite istologia o citologia sarà effettuata dal patologo locale del sito; allo stesso modo, la determinazione della resecabilità sarà effettuata dal team multidisciplinare del sito
• I pazienti devono essere sufficientemente idonei dal punto di vista medico per sottoporsi a intervento chirurgico come determinato dal team di oncologia chirurgica
• Melanoma positivo alla mutazione BRAF (V600E o V600K) sulla base del rapporto di un laboratorio certificato CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments)
• I pazienti devono avere una malattia misurabile, definita dai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Emoglobina >= 9,5 g/dL
• Piastrine >= 100 x 10^9/L
• Tempo di protrombina/rapporto normalizzato internazionale (PT/INR) e tempo di tromboplastina parziale (PTT) =< 1,5 x limite superiore della norma (ULN)
• Bilirubina totale =< 1,5 x ULN (la bilirubina isolata > 1,5 x ULN è accettabile se la bilirubina è frazionata e la bilirubina diretta < 35%)
• Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) =< 2,5 x ULN
• Albumina >= 2,5 g/dL
• Creatinina =< 1,5 x ULN OPPURE clearance della creatinina calcolata >= 50 mL/min OPPURE clearance della creatinina nelle urine delle 24 ore >= 50 mL/min
• I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare uno dei metodi contraccettivi elencati di seguito; questo criterio deve essere seguito dal momento della prima dose del farmaco in studio fino a 4 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio; tuttavia, si consiglia di utilizzare la contraccezione per un totale di 16 settimane dopo l'ultima dose (in base al ciclo di vita dello sperma); modalità: a) astinenza, intesa come inattività sessuale coerente con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto; astinenza periodica (es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulatori) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili; b) preservativo (durante i rapporti non vaginali con qualsiasi partner - maschio o femmina) OPPURE c) preservativo e cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) più agente spermicida (schiuma/gel/pellicola/crema/supposta) (durante i rapporti sessuali con una femmina)

• Un soggetto di sesso femminile è idoneo a partecipare se è di:

  • Potenziale non fertile definito come donne in pre-menopausa con legatura delle tube o isterectomia documentate; o postmenopausale definita come 12 mesi di amenorrea spontanea (in casi dubbi un campione di sangue con ormone follicolo-stimolante [FSH] > 40 MlU/mL ed estradiolo < 40 pg/mL [< 140 pmol/L] è confermativo); le donne in terapia ormonale sostitutiva (HRT) e il cui stato di menopausa è in dubbio dovranno utilizzare uno dei metodi contraccettivi elencati di seguito se desiderano continuare la terapia ormonale sostitutiva durante lo studio; in caso contrario, devono interrompere la terapia ormonale sostitutiva per consentire la conferma dello stato post-menopausale prima dell'arruolamento nello studio; per la maggior parte delle forme di TOS trascorrono almeno 2-4 settimane tra la cessazione della terapia e il prelievo di sangue; questo intervallo dipende dal tipo e dal dosaggio della TOS; dopo la conferma del loro stato post-menopausa, possono riprendere l'uso della TOS durante lo studio senza l'uso di un metodo contraccettivo
  • Potenziale fertile e accetta di utilizzare uno dei metodi contraccettivi elencati di seguito per un periodo di tempo appropriato (come determinato dall'etichetta del prodotto o dallo sperimentatore) prima dell'inizio della somministrazione per ridurre sufficientemente al minimo il rischio di gravidanza a quel punto; i soggetti di sesso femminile devono accettare di usare la contraccezione fino a 4 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio e devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 14 giorni prima dell'inizio della somministrazione
• Metodi contraccettivi per soggetti di sesso femminile: a) astinenza; b) dispositivo intrauterino (IUD) o sistema intrauterino (IUS) che soddisfa il tasso di fallimento < 1% come indicato nell'etichetta del prodotto; c) sterilizzazione del partner maschile prima dell'ingresso del soggetto femminile nello studio, e questo maschio è l'unico partner per quel soggetto; d) metodo a doppia barriera: preservativo e cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) più agente spermicida (schiuma/gel/pellicola/crema/supposta)

Criteri di esclusione:

• Attualmente in terapia antitumorale (chemioterapia, radioterapia, immunoterapia o terapia biologica) o farmaco antitumorale sperimentale entro 28 giorni
• Uso corrente di un farmaco proibito o richiede uno qualsiasi di questi farmaci durante il trattamento con il farmaco oggetto dello studio
• Precedente terapia diretta con BRAF o proteina chinasi chinasi attivata dal mitogeno (MEK).
• Precedenti tumori maligni ad eccezione dei seguenti: tumore cutaneo a cellule basali o a cellule squamose adeguatamente trattato, carcinoma cervicale in situ, carcinoma tiroideo (tranne anaplastico) o qualsiasi tumore da cui il paziente sia libero da malattia da 2 anni
• Qualsiasi intervento chirurgico importante nelle ultime 3 settimane
• Storia di retinopatia sierosa centrale (CSR) o occlusione della vena retinica (RVO), o fattori predisponenti a RVO o CSR (ad es. glaucoma non controllato o ipertensione oculare, malattia sistemica non controllata come ipertensione, diabete mellito o anamnesi di iperviscosità o sindromi da ipercoagulabilità)
• Presenza di malattia gastrointestinale attiva o altra condizione che interferirà in modo significativo con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione dei farmaci
• Metastasi cerebrali o metastasi ossee; i pazienti con metastasi cerebrali devono aver ricevuto un trattamento per loro (resezione o radiochirurgia stereotassica [SRS]) e questi focolai metastatici devono essere stabili per 8 settimane prima di iniziare il farmaco in studio
• Intervallo QT corretto (QTc) >= 480 msec (>= 500 msec per soggetti con blocco di branca)
• Aritmie incontrollate
• Insufficienza cardiaca di classe II, III o IV come definita dal sistema di classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA).
• Femmina incinta o in allattamento
• Riluttanza o incapacità di seguire le procedure richieste nel protocollo
• Diabete incontrollato, ipertensione o altre condizioni mediche che possono interferire con la valutazione della tossicità
• Soggetti con deficit noto di glucosio 6 fosfato deidrogenasi (G6PD).