Dabrafenib och Trametinib före och efter operation vid behandling av patienter med stadium IIIB-C melanom med BRAF V600-mutation

Inklusionskriterier:

• Kan ge skriftligt informerat samtycke, vilket inkluderar efterlevnad av de krav och begränsningar som anges i samtyckesformuläret

• Patienter måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftat melanom i stadium IIIB/C av American Joint Committee on Cancer (AJCC) version 7; definitionen av resektabilitet kan fastställas av patientens kirurgiska onkolog och verifieras via diskussion vid multidisciplinär tumörkonferens där melanommedicinsk och kirurgisk onkologisk personal deltar; resekterbara tumörer definieras som att de inte har någon signifikant vaskulär, neural eller beniga inblandning; endast fall där en fullständig kirurgisk resektion med tumörfria marginaler säkert kan uppnås definieras som resekterbar

  • Multicenterplatser: bekräftelse av diagnos via histologi eller cytologi kommer att göras av den lokala patologen; på samma sätt kommer bestämning av resectability att göras av webbplatsens multidisciplinära team
• Patienterna måste vara tillräckligt medicinskt lämpliga för att genomgå operation enligt bestämt av det kirurgiska onkologiska teamet
• BRAF mutationspositivt melanom (V600E eller V600K) baserat på rapport från ett Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) certifierat laboratorium
• Patienter måste ha mätbar sjukdom, definierad av Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0-1
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Hemoglobin >= 9,5 g/dL
• Blodplättar >= 100 x 10^9/L
• Protrombintid/internationellt normaliserat förhållande (PT/INR) och partiell tromboplastintid (PTT) =< 1,5 x övre normalgräns (ULN)
• Totalt bilirubin =< 1,5 x ULN (isolerat bilirubin > 1,5 x ULN är acceptabelt om bilirubin är fraktionerat och direkt bilirubin < 35 %)
• Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) =< 2,5 x ULN
• Albumin >= 2,5 g/dL
• Kreatinin =< 1,5 x ULN ELLER beräknat kreatininclearance >= 50 ml/min ELLER 24-timmars urinkreatininclearance >= 50 ml/min
• Manliga försökspersoner måste gå med på att använda en av preventivmetoderna nedan; detta kriterium måste följas från tidpunkten för den första dosen av studiemedicin till 4 veckor efter den sista dosen av studiemedicin; dock rekommenderas att preventivmedel används i totalt 16 veckor efter den sista dosen (baserat på spermiernas livscykel); metoder: a) avhållsamhet, definierad som sexuell inaktivitet i överensstämmelse med patientens föredragna och vanliga livsstil; periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska, post-ägglossningsmetoder) och abstinens är inte acceptabla preventivmetoder; b) kondom (vid icke-vaginalt samlag med någon partner - man eller kvinna) ELLER c) kondom och ocklusiv lock (diafragma eller cervikal/valvhatt) plus spermiedödande medel (skum/gel/film/kräm/suppositorium) (vid samlag) med en hona)

• En kvinnlig subjekt är berättigad att delta om hon är av:

  • Icke-fertil ålder definieras som pre-menopausala kvinnor med en dokumenterad tubal ligering eller hysterektomi; eller postmenopausal definierad som 12 månaders spontan amenorré (i tvivelaktiga fall är ett blodprov med samtidig follikelstimulerande hormon [FSH] > 40 MlU/mL och estradiol < 40 pg/ml [< 140 pmol/L] bekräftande); Kvinnor som får hormonersättningsterapi (HRT) och vars menopausala status är osäker kommer att behöva använda en av preventivmetoderna nedan om de vill fortsätta sin HRT under studien; annars måste de avbryta HRT för att möjliggöra bekräftelse av postmenopausal status innan studieregistreringen; för de flesta former av HRT kommer det att gå minst 2-4 veckor mellan behandlingens upphörande och blodtagningen; detta intervall beror på typen och doseringen av HRT; efter bekräftelse av sin postmenopausala status kan de återuppta användningen av HRT under studien utan att använda en preventivmetod
  • Fertila potential och samtycker till att använda en av preventivmetoderna nedan under en lämplig tidsperiod (som bestäms av produktetiketten eller utredaren) innan doseringen påbörjas för att tillräckligt minimera risken för graviditet vid den tidpunkten; kvinnliga försökspersoner måste gå med på att använda preventivmedel fram till 4 veckor efter den sista dosen av studieläkemedlet och måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest inom 14 dagar innan doseringen påbörjas
• Kvinnliga försökspersoner preventivmetoder: a) abstinens; b) intrauterin enhet (IUD) eller intrauterin system (IUS) som uppfyller < 1 % felfrekvens som anges på produktetiketten; c) sterilisering av manlig partner före den kvinnliga försökspersonens inträde i studien, och denna man är den enda partnern för den försökspersonen; d) dubbelbarriärmetod: kondom och ocklusiv lock (diafragma eller cervix-/valvkapslar) plus spermiedödande medel (skum/gel/film/kräm/suppositorium)

Exklusions kriterier:

• Får för närvarande cancerterapi (kemoterapi, strålbehandling, immunterapi eller biologisk terapi) eller prövningsläkemedel mot cancer inom 28 dagar
• Nuvarande användning av ett förbjudet läkemedel eller kräver någon av dessa mediciner under behandling med studieläkemedlet
• Tidigare BRAF eller mitogenaktiverat proteinkinaskinas (MEK) riktad terapi
• Tidigare malignitet med undantag för följande: adekvat behandlad hudcancer i basalceller eller skivepitelceller, in-situ livmoderhalscancer, sköldkörtelcancer (förutom anaplastisk) eller någon cancer som patienten har varit sjukdomsfri från i 2 år
• Eventuell större operation under de senaste 3 veckorna
• Historik av central serös retinopati (CSR) eller retinal venocklusion (RVO), eller predisponerande faktorer för RVO eller CSR (t.ex. okontrollerad glaukom eller okulär hypertoni, okontrollerad systemisk sjukdom såsom hypertoni, diabetes mellitus eller historia av hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom)
• Förekomst av aktiv gastrointestinal sjukdom eller annat tillstånd som avsevärt kommer att störa absorption, distribution, metabolism eller utsöndring av läkemedel
• Hjärnmetastaser eller benmetastaser; patienter med hjärnmetastaser måste ha fått behandling för dem (resektion eller stereotaktisk strålkirurgi [SRS]) och dessa metastaser måste vara stabila i 8 veckor innan studieläkemedlet påbörjas
• Korrigerat QT (QTc) intervall >= 480 ms (>= 500 ms för försökspersoner med grenblock)
• Okontrollerade arytmier
• Klass II, III eller IV hjärtsvikt enligt definitionen av New York Heart Association (NYHA) funktionella klassificeringssystem
• Dräktig eller ammande hona
• Ovilja eller oförmåga att följa de procedurer som krävs i protokollet
• Okontrollerad diabetes, högt blodtryck eller andra medicinska tillstånd som kan störa bedömningen av toxicitet
• Försökspersoner med känd glukos 6 fosfatdehydrogenas (G6PD) brist