Dabrafenib og Trametinib før og etter kirurgi ved behandling av pasienter med stadium IIIB-C melanom med BRAF V600-mutasjon

Inklusjonskriterier:

• Kan gi skriftlig informert samtykke, som inkluderer overholdelse av kravene og begrensningene som er oppført i samtykkeskjemaet

• Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet stadium IIIB/C melanom av American Joint Committee on Cancer (AJCC) versjon 7; definisjonen av resektabilitet kan bestemmes av pasientens kirurgiske onkolog og verifiseres via diskusjon på multidisiplinær svulstkonferanse deltatt av melanommedisinsk og kirurgisk onkologisk personale; resekterbare svulster er definert som å ha ingen signifikant vaskulær, nevral eller benaktig involvering; bare tilfeller der en fullstendig kirurgisk reseksjon med svulstfrie marginer trygt kan oppnås, er definert som resektabel

  • Multisentersteder: bekreftelse av diagnose via histologi eller cytologi vil bli gjort av den lokale patologen; på samme måte vil resektabilitetsbestemmelse bli tatt av nettstedets tverrfaglige team
• Pasienter må være medisinsk skikket nok til å gjennomgå kirurgi som bestemt av det kirurgiske onkologiske teamet
• BRAF mutasjonspositivt melanom (V600E eller V600K) basert på rapport fra et Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) sertifisert laboratorium
• Pasienter må ha målbar sykdom, definert av responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) 1.1
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0-1
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Hemoglobin >= 9,5 g/dL
• Blodplater >= 100 x 10^9/L
• Protrombintid/internasjonalt normalisert forhold (PT/INR) og partiell tromboplastintid (PTT) =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN)
• Totalt bilirubin =< 1,5 x ULN (isolert bilirubin > 1,5 x ULN er akseptabelt hvis bilirubin er fraksjonert og direkte bilirubin < 35 %)
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x ULN
• Albumin >= 2,5 g/dL
• Kreatinin =< 1,5 x ULN ELLER beregnet kreatininclearance >= 50 ml/min ELLER 24-timers urin kreatininclearance >= 50 ml/min.
• Mannlige forsøkspersoner må godta å bruke en av prevensjonsmetodene som er oppført nedenfor; dette kriteriet må følges fra tidspunktet for første dose studiemedisin til 4 uker etter siste dose studiemedisin; Det anbefales imidlertid at prevensjon brukes i totalt 16 uker etter siste dose (basert på sædcellens livssyklus); metoder: a) avholdenhet, definert som seksuell inaktivitet i samsvar med den foretrukne og vanlige livsstilen til forsøkspersonen; periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder; b) kondom (under ikke-vaginalt samleie med en partner - mann eller kvinne) ELLER c) kondom og okklusive hette (diafragma eller cervical/hvelvhetter) pluss sæddrepende middel (skum/gel/film/krem/stikkpille) (under samleie) med en kvinne)

• Et kvinnelig emne er kvalifisert til å delta hvis hun er av:

  • Ikke-fertil potensiale definert som pre-menopausale kvinner med dokumentert tubal ligering eller hysterektomi; eller postmenopausal definert som 12 måneder med spontan amenoré (i tvilsomme tilfeller er en blodprøve med samtidig follikkelstimulerende hormon [FSH] > 40 MlU/mL og østradiol < 40 pg/ml [< 140 pmol/L] bekreftende); kvinner som får hormonbehandling (HRT) og hvis overgangsalder er i tvil, vil bli pålagt å bruke en av prevensjonsmetodene som er oppført nedenfor hvis de ønsker å fortsette med HRT under studien; ellers må de avbryte HRT for å tillate bekreftelse av postmenopausal status før studieregistrering; for de fleste former for HRT vil det gå minst 2-4 uker mellom avsluttet behandling og blodprøvetaking; dette intervallet avhenger av typen og doseringen av HRT; etter bekreftelse av deres postmenopausale status, kan de gjenoppta bruken av HRT under studien uten bruk av en prevensjonsmetode
  • fruktbar potensiale og godtar å bruke en av prevensjonsmetodene som er oppført nedenfor i en passende periode (som bestemt av produktetiketten eller etterforskeren) før doseringsstart for å minimere risikoen for graviditet tilstrekkelig på det tidspunktet; Kvinnelige forsøkspersoner må samtykke i å bruke prevensjon inntil 4 uker etter siste dose av studiemedisinen, og må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest innen 14 dager før start av dosering
• Kvinnelige forsøkspersoner prevensjonsmetoder: a) avholdenhet; b) intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS) som oppfyller < 1 % feilfrekvens som angitt på produktetiketten; c) mannlig partnersterilisering før den kvinnelige forsøkspersonen deltar i studien, og denne mannen er den eneste partneren for den personen; d) dobbel barrieremetode: kondom og okklusive hette (diafragma eller cervical/hvelvhetter) pluss sæddrepende middel (skum/gel/film/krem/stikkpille)

Ekskluderingskriterier:

• Mottar for tiden kreftbehandling (kjemoterapi, strålebehandling, immunterapi eller biologisk terapi) eller undersøkelsesmedisin innen 28 dager
• Gjeldende bruk av en forbudt medisin eller krever noen av disse medisinene under behandling med studiemedisin
• Tidligere BRAF- eller mitogenaktivert proteinkinasekinase (MEK) rettet terapi
• Tidligere malignitet med unntak av følgende: tilstrekkelig behandlet hudkreft i basalceller eller plateepitel, in-situ livmorhalskreft, kreft i skjoldbruskkjertelen (unntatt anaplastisk) eller enhver kreft som pasienten har vært sykdomsfri fra i 2 år
• Enhver større operasjon i løpet av de siste 3 ukene
• Anamnese med sentral serøs retinopati (CSR) eller retinal veneokklusjon (RVO), eller predisponerende faktorer for RVO eller CSR (f. ukontrollert glaukom eller okulær hypertensjon, ukontrollert systemisk sykdom som hypertensjon, diabetes mellitus eller historie med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom)
• Tilstedeværelse av aktiv gastrointestinal sykdom eller annen tilstand som vil forstyrre betydelig absorpsjon, distribusjon, metabolisme eller utskillelse av legemidler
• Hjernemetastaser eller benmetastaser; Pasienter med hjernemetastaser må ha mottatt behandling for dem (reseksjon eller stereotaktisk radiokirurgi [SRS]), og disse metastatiske fociene må være stabile i 8 uker før oppstart av studiemedikamentet
• Korrigert QT (QTc) intervall >= 480 msek (>= 500 msek for forsøkspersoner med grenblokk)
• Ukontrollerte arytmier
• Klasse II, III eller IV hjertesvikt som definert av New York Heart Association (NYHA) funksjonelle klassifiseringssystem
• Gravid eller ammende kvinne
• Uvilje eller manglende evne til å følge prosedyrene som kreves i protokollen
• Ukontrollert diabetes, hypertensjon eller andre medisinske tilstander som kan forstyrre vurderingen av toksisitet
• Personer med kjent glukose 6 fosfat dehydrogenase (G6PD) mangel