Dabrafenib og Trametinib før og efter operation til behandling af patienter med trin IIIB-C melanom med BRAF V600-mutation

Inklusionskriterier:

• I stand til at give skriftligt informeret samtykke, som omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i samtykkeformularen

• Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet stadium IIIB/C melanom af American Joint Committee on Cancer (AJCC) version 7; definitionen af ​​resektabilitet kan bestemmes af patientens kirurgiske onkolog og verificeres via diskussion på multidisciplinær tumorkonference med deltagelse af melanom medicinsk og kirurgisk onkologisk personale; resekterbare tumorer er defineret som at have ingen signifikant vaskulær, neural eller knoglepåvirkning; kun tilfælde, hvor en fuldstændig kirurgisk resektion med tumorfrie kanter sikkert kan opnås, defineres som resektabel

  • Multicentersteder: bekræftelse af diagnose via histologi eller cytologi vil blive foretaget af den lokale patolog; ligeledes vil resektabilitetsbestemmelse blive foretaget af stedets tværfaglige team
• Patienter skal være medicinsk egnede til at blive opereret som bestemt af det kirurgiske onkologiske team
• BRAF mutationspositivt melanom (V600E eller V600K) baseret på rapport fra et Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) certificeret laboratorium
• Patienter skal have målbar sygdom, defineret af responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) 1.1
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-1
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Hæmoglobin >= 9,5 g/dL
• Blodplader >= 100 x 10^9/L
• Protrombintid/internationalt normaliseret forhold (PT/INR) og partiel tromboplastintid (PTT) =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN)
• Total bilirubin =< 1,5 x ULN (isoleret bilirubin > 1,5 x ULN er acceptabelt, hvis bilirubin er fraktioneret og direkte bilirubin < 35 %)
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x ULN
• Albumin >= 2,5 g/dL
• Kreatinin =< 1,5 x ULN ELLER beregnet kreatininclearance >= 50 ml/min ELLER 24-timers urin kreatininclearance >= 50 ml/min.
• Mandlige forsøgspersoner skal acceptere at bruge en af ​​nedenstående præventionsmetoder; dette kriterium skal følges fra tidspunktet for den første dosis af undersøgelsesmedicinen indtil 4 uger efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicinen; dog tilrådes det, at prævention anvendes i i alt 16 uger efter den sidste dosis (baseret på sædcellers livscyklus); metoder: a) afholdenhed, defineret som seksuel inaktivitet i overensstemmelse med forsøgspersonens foretrukne og sædvanlige livsstil; periodisk afholdenhed (f. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder; b) kondom (under ikke-vaginalt samleje med enhver partner - mand eller kvinde) ELLER c) kondom og okklusiv hætte (mellemgulv eller cervikal/hvælvingshætter) plus sæddræbende middel (skum/gel/film/creme/stikpille) (under samleje) med en kvinde)

• Et kvindeligt forsøgsperson er berettiget til at deltage, hvis hun er af:

  • Ikke-fertilitet defineret som præmenopausale kvinder med en dokumenteret tubal ligering eller hysterektomi; eller postmenopausal defineret som 12 måneders spontan amenoré (i tvivlsomme tilfælde er en blodprøve med samtidig follikelstimulerende hormon [FSH] > 40 MlU/mL og østradiol < 40 pg/ml [< 140 pmol/L] bekræftende); kvinder i hormonsubstitutionsbehandling (HRT), og hvis overgangsalderen er i tvivl, vil blive bedt om at bruge en af ​​nedenstående præventionsmetoder, hvis de ønsker at fortsætte deres HRT under undersøgelsen; ellers skal de afbryde HRT for at tillade bekræftelse af postmenopausal status før studietilmelding; for de fleste former for HRT vil der gå mindst 2-4 uger mellem behandlingens ophør og blodprøvetagningen; dette interval afhænger af typen og doseringen af ​​HRT; efter bekræftelse af deres postmenopausale status, kan de genoptage brugen af ​​HRT under undersøgelsen uden brug af en præventionsmetode
  • Fertilitet og accepterer at bruge en af ​​nedenstående præventionsmetoder i en passende periode (som bestemt af produktetiketten eller efterforskeren) før påbegyndelse af doseringen til tilstrækkeligt at minimere risikoen for graviditet på det tidspunkt; kvindelige forsøgspersoner skal acceptere at bruge prævention indtil 4 uger efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin og skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 14 dage før start af dosering
• Kvindelige forsøgspersoner præventionsmetoder: a) afholdenhed; b) intrauterin enhed (IUD) eller intrauterin system (IUS), der opfylder < 1 % fejlrate som angivet på produktetiketten; c) mandlig partnersterilisering før den kvindelige forsøgspersons deltagelse i undersøgelsen, og denne mand er den eneste partner for det pågældende forsøgsperson; d) dobbeltbarrieremetode: kondom og okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter) plus sæddræbende middel (skum/gel/film/creme/stikpille)

Ekskluderingskriterier:

• Modtager i øjeblikket kræftbehandling (kemoterapi, strålebehandling, immunterapi eller biologisk terapi) eller forsøgsmedicin mod kræft inden for 28 dage
• Nuværende brug af en forbudt medicin eller kræver nogen af ​​disse medikamenter under behandling med undersøgelsesmedicin
• Tidligere BRAF- eller mitogenaktiveret proteinkinasekinase (MEK) styret terapi
• Tidligere malignitet bortset fra følgende: tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller pladecellehudkræft, in-situ livmoderhalskræft, skjoldbruskkirtelkræft (undtagen anaplastisk) eller enhver kræftsygdom, hvor patienten har været sygdomsfri i 2 år
• Enhver større operation inden for de sidste 3 uger
• Anamnese med central serøs retinopati (CSR) eller retinal veneokklusion (RVO) eller prædisponerende faktorer for RVO eller CSR (f. ukontrolleret glaukom eller okulær hypertension, ukontrolleret systemisk sygdom, såsom hypertension, diabetes mellitus, eller historie med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom)
• Tilstedeværelse af aktiv gastrointestinal sygdom eller anden tilstand, der vil interferere væsentligt med absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af lægemidler
• Hjernemetastaser eller knoglemetastaser; patienter med hjernemetastaser skal have modtaget behandling for dem (resektion eller stereotaktisk radiokirurgi [SRS]), og disse metastatiske foci skal være stabile i 8 uger før start af studielægemidlet
• Korrigeret QT (QTc) interval >= 480 msek (>= 500 msek for forsøgspersoner med bundt grenblok)
• Ukontrollerede arytmier
• Klasse II, III eller IV hjertesvigt som defineret af New York Heart Association (NYHA) funktionelle klassifikationssystem
• Drægtig eller ammende kvinde
• Uvilje eller manglende evne til at følge de procedurer, der kræves i protokollen
• Ukontrolleret diabetes, hypertension eller andre medicinske tilstande, der kan forstyrre vurderingen af ​​toksicitet
• Personer med kendt glucose 6 fosfat dehydrogenase (G6PD) mangel