Distribuce statinů

Konečným cílem tohoto navrhovaného výzkumu je stanovit roli genetické variace a vývoje klíčových přenašečů na vztahu mezi dávkou a expozicí dvou běžně používaných statinových léků u dětí. Tato studie je prvním krokem v řadě výzkumů zaměřených na stanovení mechanismů za variacemi ve fyziologické odpovědi, klinické účinnosti a riziku významných nežádoucích účinků, které obklopují statiny u dětí a dospívajících.

Design a metody výzkumu

1. Návrh zkoušky 1.1. Investigativní látky Pravastatin 20 mg tableta (věk 8-13 let), 40 mg tableta (>14 let) Simvastatin 10 mg tableta (věk 8-17), 20 mg (>17 let) Komerční dodávky pravastatinu a simvastatinu, které jsou schváleny FDA pro bude využito použití u dětské dyslipidémie. Pravastatin a simvastatin ze stejného zdroje a šarže budou použity pro všechny subjekty. Výše uvedené dávky jsou zvoleny podle předchozích údajů pro dospělé a pediatrie 26, 28-32, 41 a jsou v souladu se současným značením pro pravastatin a simvastatin. Ačkoli budou použity fixní dávky v rámci předem specifikovaného věkového rozmezí, údaje o dávce budou analyzovány korigované na hmotnost (mg/kg) na základě hmotnosti pacienta v době dávkování.

1.2. Rizika/přínosy Všichni jedinci s LDL >130 mg/dl (95% percentil) budou způsobilí pro tuto studii, v souladu se současnými klinickými kritérii pro léčbu statiny. Očekává se, že rizika spojená s účastí v této farmakokinetické studii s jednorázovou dávkou budou minimální vzhledem ke známému profilu nežádoucích účinků u článků studie a také omezené expozici. Nejčastější mírné nežádoucí účinky statinů jsou bolest hlavy, myalgie a gastrointestinální symptomy (bolesti břicha, dyspepsie, průjem, zácpa). U dětí se však tyto nežádoucí účinky vyskytují se stejnou frekvencí jako placebo 14, 15, 18. Vzácné nežádoucí účinky zahrnují zvýšení jaterních transamináz a myopatii, ale ty jsou obecně pozorovány při chronické léčbě. Kromě toho nebyly dosud hlášeny žádné případy jaterního selhání se statiny 52. Existuje také malé riziko spojené s umístěním intravenózního (IV) katétru, který bude použit k odběru sériových vzorků krve pro farmakokinetickou analýzu a screeningové/bezpečnostní laboratoře. Konečně existuje riziko ztráty důvěrnosti pro zúčastněné subjekty. Metody ochrany PHI a manipulace s daty jsou specificky popsány v CMH CPR protokolu, oddílech 4 a 5 (CMH IRB# 12040220). Všechna výše uvedená rizika spojená s touto neterapeutickou klinickou studií jsou minimální.

Neexistuje žádný přímý přínos pro zúčastněné subjekty, i když v budoucnu může být přínos pro děti, protože se očekává, že informace získané ze studie lze zobecnit na větší populaci pediatrických pacientů, kteří mohou vyžadovat léčbu statiny. Účelem studie je určit, jak genetická variace ovlivňuje plazmatické koncentrace pravastatinu a simvastatinu po doporučených dávkách léku u populace pacientů, která nebyla dosud studována. S těmito znalostmi by tedy mohly být následně vyvinuty budoucí protokoly pro efektivní "personalizaci" dávkování pro pediatrické subjekty s výše uvedenými SNP, kteří užívají pravastatin nebo simvastatin, čímž se zlepší účinnost a bezpečnost pro jednotlivého pacienta.

1.3. Design/Typ studie Půjde o jednocentrovou, otevřenou, randomizovanou, zkříženou studii u pacientů s dyslipidémií srovnávající farmakokinetiku pravastatinu a simvastatinu u pacientů s větší nebo rovnou jedné variantní alele v genu SLCO1B1 (-11187 a/nebo c.521) pacientům s genotypem divokého typu/divokého typu.

1.4. Populační vzorek Bude zpřístupněna databáze CMH Cardiology Pharmacogenomics Repository (CPR) (CMH IRB# 12040220), aby bylo možné určit subjekty splňující kritéria pro zařazení. Jakmile bude identifikována cílová populace a stejná skupina kontrol odpovídajících věku, pohlaví a Tannerově stadiu, budou pacienti pozváni k účasti v jediném centru, otevřené, randomizované, zkřížené, farmakokinetické studii pravastatinu a simvastatinu. .

1.5. Nábor subjektů Jakmile je z KPR identifikována cílová populace a stejný soubor věkově a pohlaví odpovídajících kontrol, budou potenciální účastníci informováni o studii. Prvotní kontakt proběhne prostřednictvím připraveného telefonního scénáře. Ti, kteří souhlasí s účastí, budou naplánováni na návštěvu oddělení klinického výzkumu CMH za účelem screeningové návštěvy. Při této návštěvě bude studie vysvětlena pacientově/rodině pacienta, bude získáno povolení/souhlas/souhlas, provede se fyzikální vyšetření (včetně Tannerova stadia) a provede se screeningové laboratorní testování. Účastníci, pro které bylo získáno povolení/souhlas/souhlas a jsou splněna kritéria pro zařazení, budou naplánováni na návrat do CMH Clinical Research Unit během 6 až 14 dnů na první studijní lékový den.

1.6. Odstoupení od smlouvy Účast ve farmakokinetické studii pravastatinu a simvastatinu je zcela dobrovolná. Jako součást procesu informovaného povolení/souhlasu/souhlasu; subjekty jsou informovány, že svůj souhlas/souhlas/souhlas mohou kdykoli odvolat. Pokud mají studijní subjekty kdykoli sociální, filozofické, náboženské nebo rodinné obavy související se studií, mohou se rozhodnout odejmout povolení/souhlas/souhlas.

Subjekt studie nebo oprávněná třetí strana (PCP) může povolení/souhlas/souhlas kdykoli odvolat. Žádost o odvolání souhlasu/souhlasu/souhlasu může být učiněna ústně nebo písemně a adresována studijnímu personálu (jak je uvedeno ve formuláři povolení/souhlas/souhlas). Zaměstnanci studie učiní příslušné kroky, aby respektovali vůli subjektu studie a zajistili, že subjekt studie bude schopen odstoupit, aniž by došlo ke kompromisu v osobní integritě nebo lékařském hodnocení/léčbě. V případě, že bude povolení/souhlas/souhlas s pokračováním odvoláno po částečném odběru vzorků nebo dat, budou analyzována a tabelována pouze existující data. Subjekt může být zkoušejícími vyřazen ze studie, pokud v kterémkoli okamžiku podle úsudku zkoušejících, že pokračující účast subjektu může být spojena s produkcí neočekávaných rizik (např. pozdní nástup hypersenzitivní reakce po podání studijní článek).

1.7. Studijní návštěvy předmětu Studie bude zahrnovat celkem tři návštěvy. Jedna screeningová návštěva a 2 denní návštěvy zaměřené na studium drog.

Screeningová návštěva (přibližně 1 hodina) - Po příjezdu na screeningovou návštěvu bude studie podrobně přezkoumána se zúčastněným subjektem a jeho rodiči/zákonným zástupcem, pokud je to možné. Bude jim poskytnut dostatek času na to, aby si prostudovali formulář povolení/souhlasu/souhlasu, aby si nechali odpovědět na všechny otázky a vyřešili obavy. Pokud souhlasí s účastí, podepíší formulář povolení/souhlas/souhlas.

-Po povolení/souhlasu/souhlasu budou vylosovány screeningové laboratoře. Pokud pacient v tuto chvíli není schopen dokončit laboratoře studie, bude domluven čas na provedení těchto laboratoří alespoň 1 den před Dnem studie č. 1 léku. Laboratorní hodnocení se bude skládat z následujících.

1. Panel výzkumné chemie (sodík, draslík, chlorid, oxid uhličitý, aniontová mezera, vápník, fosfor, hořčík, glukóza, BUN, kreatinin, celkový protein, albumin, bilirubin, ALT, AST, alkalická fosfatáza, GGT, LDH, A cholesterol, močová a triglycerid) (3 ml krve v mátově zeleném nebo červeném vršku se žlutým prstencovým gelem)
2. Kompletní krevní obraz s diferenciálem (1 ml v 3ml levandulové horní zkumavce s EDTA nebo 250 ul v mikronádobce)
3. Kreatinfosfokináza (0,2 ml v gelové mátově zelené nebo červené horní části se zlatým prstenem)

4. C-reaktivní protein (1 ml krve v mátově zelené nebo červené horní zkumavce se žlutým prstencovým gelem; nebo EDTA).

   -Pokud pacient v současné době užívá statin, bude požádán, aby tento přípravek vysadil, dokud nebude dokončena celá studie.

   -Nakonec se na této návštěvě uskuteční plánování dalších studijních dnů. Studovaný lékový den č. 1 bude naplánován 6 až 14 dní po screeningové návštěvě. Studovaný lékový den č. 2 bude naplánován 6 dní a až 14 dní po studijním lékovém dni č. 1.

   Drogová studie č. 1 (přibližně 10 hodin) - Po příjezdu do klinické výzkumné jednotky Children's Mercy Hospital bude subjekt absolvovat screeningové fyzikální vyšetření včetně Tannerova stadia. U žen bude odebrán vzorek moči pro těhotenský test na beta-lidský choriový gonadotropin.

   -Po povolení účasti bude mít subjekt zavedenou silastickou kanylu (21 nebo 24 Ga) umístěnou do periferní žíly na ruce nebo předloktí za účelem opakovaného odběru krve na podporu farmakokinetických cílů studie. Průchodnost této kanyly bude udržována po celou dobu studie za použití sterilního roztoku heparinizovaného fyziologického roztoku.

   -Jednotlivá perorální dávka simvastatinu nebo pravastatinu se po celonočním hladovění požije se 150 ml vody z vodovodu. Sekvence podávaného statinu bude randomizována mezi dvěma studijními návštěvami. Po dobu dvou hodin po podání studijního článku zůstanou subjekty nalačno s povolenými pouze malými doušky vody. 2 hodiny po podání statinu bude podáváno standardní, věku přiměřené jídlo zdravé srdce a svačina bude podávána odpoledne v den studie. Voda bude povolena ad libitum.

   • V případě, že pacient zvrací do 2 hodin po požití studijního lékového dne č. 1, bude ze studie pro daný den vyřazen a přeplánován. Subjekt bude přeložen do 14 dnů po screeningové návštěvě. Pokud nebudou moci být přeplánováni do 14 dnů od původních screeningových laboratoří, budou laboratoře překresleny ten den. V případě, že pacient zvrací do 2 hodin po požití studijního lékového dne č. 2, bude ze studie pro daný den vyřazen a přeplánován. Subjekt může být přeplánován 6 dní a až 14 dní po Dni studovaného léku č. 1. Pokud od Dne studie č. 1 uplynulo více než 14 dní, ale ne více než 21 dní, subjekt může být přeplánován, ale musí se provést opakované screeningové laboratoře.
   • Sériové vzorky žilní krve (každý 1,5 ml) budou odebrány ze zavedené žilní kanyly, aby se změřily hladiny léčiva a metabolitů léčiva v plazmě požitého léčiva před požitím (čas 0) a při 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6 a 8 hodin po požití. Pokud dojde ke ztrátě průchodnosti zavedené kanyly, bude buď umístěna, nebo alternativně budou zbývající vzorky krve získány sterilní venepunkcí na přání studovaného subjektu. Po odebrání vzorků budou umístěny do skleněných zkumavek obsahujících draselnou EDTA a jemně promíchány opakovaným převracením. Poté budou okamžitě centrifugovány při 4 °C po dobu celkem 10 minut při 600 g (~2000 RPM) a budou okamžitě umístěny do ledové lázně, kde budou přepraveny do Laboratoře klinické farmakologie, kde budou zpracovány. Buněčná složka vzorků času 0 bude uchována pro budoucí izolaci leukocytové DNA. Plazmatická složka každého z opakovaných krevních vzorků získaných za účelem podpory farmakokinetických cílů studie bude odstraněna manuálním odsáváním a přenesena do značené polypropylenové kryozkumavky, která bude umístěna při -80 °C, kde bude uchovávána až do analýzy.
   • Jakmile je odebrán vzorek 8 hodin po dávce, bude odebrána krev (5,2 ml) pro laboratorní bezpečnostní laboratoře, IV kanyla bude odstraněna a pacient bude propuštěn z jednotky klinické farmakologie po 2. dni studie léku. potvrzeno subjektem studie a/nebo rodičem (rodiči) subjektu.

   2. den studie léku (přibližně 10 hodin) – Po uplynutí minimálně 6 dnů a až 14 dnů po prvním dni požití léku (období vyplachování) bude subjekt přiveden zpět na oddělení klinického výzkumu CMH pro další farmakokinetiku jedné dávky studie. Po fyzikálním vyšetření a zavedení periferní IV kanyly bude alternativní statin, který nebyl podán první den studie léku, podán se 150 ml vody z vodovodu po celonočním hladovění. Bude použito stejné schéma odběru krve, jak je popsáno pro den studie č. 1. Krev pro laboratoře bezpečnosti studie bude odebrána po odebrání posledního vzorku hladiny léku a pacient bude poté propuštěn z oddělení klinického výzkumu CMH. Celkové množství krve potřebné pro celou studii je shrnuto v následující tabulce.

   Den studie Množství krevní screeningové návštěvy 5,2 ml (screeningové laboratoře) Den studie léku č. 1 13,5 ml (laboratoře PK) 5,2 ml (laboratoře bezpečnosti) Den studie č. 2 13,5 ml (laboratoře PK) 5,2 ml (laboratoře bezpečnostní studie)

   Celkem 42,6 ml (po dobu 1 měsíce)

   Jeden týden po dokončení Dne studie léku č. 2 nebo v případě předčasného vysazení bude rodina kontaktována telefonicky za účelem screeningu nežádoucích účinků po studii, jak je definováno v části 5.

   1.10. Randomizace Navrhovaná studie je farmakokinetická studie s jednorázovou dávkou srovnávající dva statinové léky, simvastatin a pravastatin. Sekvence podávání dvou statinů bude randomizována pro každého účastníka studie.

   Lékárna Child's Mercy Hospital Investigational Drug Service (IDS) bude zodpovědná za postup randomizace a bude udržovat kontrolu nad randomizací sekvence. Toto je otevřená studie, takže ani zkoušející, ani subjekty nebudou zaslepení randomizací sekvencí.

2. Laboratorní hodnocení 2.1. Analýza léčiv a metabolitů Po požití jedné dávky statinu bude kvantifikováno odpovídající léčivo a jeho metabolity. Pravastatin se podává v aktivní, otevřené kyselé formě a nemá žádné významně aktivní metabolity 27. Nejběžnějším neaktivním metabolitem izolovaným v plazmě je 3'α-isopravastatin a vzniká neenzymaticky primárně v kyselých podmínkách žaludku 53. Proto po požití pravastatinu budou hodnoceny sériové plazmatické hladiny kyseliny pravastatinové a 3'alfa-isopravastatinu. (Další podrobnosti o intervalech odběru vzorků plazmy jsou uvedeny v části 1.9). Simvastatin se podává ve své neaktivní, laktonové formě a podléhá hydrolýze na hlavní aktivní metabolit, kterým je kyselina beta-hydroxysimvastatin. Menšími metabolity jsou 6'-hydroxy-simvastatin, 3'hydroxy-simvastatin, 3''-hydroxy-simvastatin, 6'exomethylen-simvastatin, 6'-hydroxymethyl-simvastatin a 6'-hydroxykarbonyl-simvastatin 25. Některé z těchto metabolitů, když byly převedeny na své kyselé formy, vykazovaly aktivity u psů, ale zdá se, že se hromadí ve žluči a v plazmě je lze jen málo detekovat 54. Proto v této studii budou hodnoceny pouze sériové plazmatické hladiny simvastatinu a kyseliny simvastatinové. (Další podrobnosti o intervalech odběru vzorků plazmy jsou uvedeny v části 5.0).

Analytické strategie pro stanovení simvastatinu a kyseliny simvastatinové:

Simvastatin a kyselina simvastatin budou stanoveny pomocí vysokokapacitního vysolování asistované extrakce kapalina/kapalina (SALLE) s acetonitrilem a solemi kompatibilními s hmotnostní spektrometrií pro současnou analýzu LC-MS/MS, jak bylo popsáno výše 55. Tato metoda byla rozsáhle validována podle směrnic FDA, a co je důležitější, prokazuje minimální vzájemnou konverzi simvastatinu a kyseliny simvastatinové během přípravy vzorku. Stručný nástin metody je následující. Vzorky plazmy se rozmrazí při 4ºC ve vodní lázni s řízenou teplotou a udržují se při této teplotě během postupu, aby se minimalizovala vzájemná konverze analytu. K alikvotu vzorku se přidá stabilní deuterovaný izotopem značený vnitřní standard simvastatinu a kyselina simvastatinová (Toronto Research Chemicals), aby se umožnila hmotnostní spektrometrie se stabilním ředěním izotopů. Vzorek se poté extrahuje postupem SALLE při pH 4,5, aby se minimalizovala vzájemná konverze simvastatinu mezi laktonovou a kyselou formou. Extrakt je stabilní v automatickém vzorkovači po dobu 33 hodin při 4 °C a v tomto časovém rámci bude analyzován pomocí LC-MS/MS. Analýza vzorků bude probíhat na trojitém kvadupólovém hmotnostním spektrometru Waters TQ-S spojeném s kapalinovým chromatografem Waters Acquity Ultra Performance Liquid Chromatograf (UPLC-MS-MS), za použití chromatografických podmínek (včetně kolony), jak bylo popsáno dříve 55. Simvastatin a jeho vnitřní standard budou monitorovány v pozitivním iontovém módu s využitím přechodů 450-285 a 453-285 methylamoniových aduktů. Kyselina simvastatin a její vnitřní standard budou měřeny v negativním iontovém módu kvůli špatné ionizaci v pozitivním módu. Přechody pro tyto analyty budou 435-319 a 438-319. Všechny vzorky plazmy budou testovány v duplikátech pro každý časový interval vzorkování, aby byla zajištěna platnost. Zbývající plazma nepoužitá při analýze bude uložena v laboratoři klinické farmakologie ve vyhrazených mrazničkách/chladničkách, jak je uvedeno v úložišti CPR. Použití těchto vzorků pro další studium bude na uvážení ředitele KPR, jak je uvedeno v protokolu KPR (CMH IRB# 12040220).

Analytické strategie pro stanovení pravastatinu a laktonu pravastatinu:

V literatuře 56-59 bylo popsáno velké množství analytických strategií pro stanovení pravastatinu a laktonu pravastatinu, avšak mnoho z nich je náročných na práci a není tak výkonné jako metodologie prezentovaná pro simvastatin. Vzhledem ke strukturální podobnosti mezi simvastatinem a pravastatinem je vysoce pravděpodobné, že analytická metoda pro simvastatin může být přizpůsobena pro analýzu pravastatinu a laktonu pravastatinu s minimální změnou. V nepravděpodobném případě, že simvastatinovou metodu nelze přizpůsobit analýze pravastatinu a laktonu pravastatinu, použijeme metodu prezentovanou Vlčkovou et al 60.

3 Hodnocení farmakokinetiky 3.1 Farmakokinetické parametry Farmakokinetické analýzy budou prováděny pomocí Kinetica verze 5.0 (Thermo Electron, Philadelphia, PA). Data pravastatinu, simvastatinu a metabolitu v plazmě vs. časová data budou proložena křivkou pomocí peelingového algoritmu pro vytvoření počátečních odhadů monoexponenciálních parametrů. Konečné odhady koncové konstanty rychlosti eliminace (delta z) budou určeny z iterativního, lineárního regresního algoritmu nejmenších čtverců. Použije se přístup nezávislý na modelu a sledované parametry se určí následovně. Individuální Cmax a Tmax budou získány přímým vyšetřením plazmatické koncentrace versus časový profil. Plocha pod křivkou závislosti plazmatické koncentrace na čase během období odběru vzorků (AUC0-n) bude vypočítána pomocí smíšené log-lineární metody, kde n označuje konečný čas odběru vzorků s kvantifikovatelnými koncentracemi léčiva nebo metabolitu. Extrapolace AUC do nekonečna (AUC0-nekonečno) bude dosažena součtem AUC0-n + Cpn/delta z, kde Cpn je poslední pozorovatelná plazmatická koncentrace vypočítaná z křivky konečného sklonu plazmatické koncentrace vs. časová křivka a delta z je zdánlivá konečná rychlostní konstanta eliminace. Poločas absorpce a eliminace (t½) se vypočte z počáteční a koncové části křivky koncentrace v plazmě vs. čas pro každý sledovaný analyt. V případě metabolitů bude odpovídající poločas rozpadu ten, který se používá k označení tvorby metabolitů.

4 Statistický plán 4.1 Statistické metody Farmakokinetická data pravastatinu a simvastatinu pro studijní kohortu budou zpočátku zkoumána pomocí standardních popisných statistik (tj. aritmetický průměr, geometrický průměr, standardní odchylka, variační koeficient, 95% meze spolehlivosti). K určení účinků léčby, období a sekvence pro výsledné odhady primárních a sekundárních farmakokinetických parametrů bude použita analýza modelu rozptylu s opakovanými měřeními. Farmakokinetické parametry odrážející expozici (Cmax, AUC0-n, AUC0-nekonečno) budou logaritmicky transformovány za použití přirozeného logaritmu, 90% intervalů spolehlivosti pro rozdíl ve vypočítaných průměrech a antilog limitů spolehlivosti vyhodnocených proti pre- stanovili kritéria bioekvivalence, jak jsou definována v našich výpočtech výkonu. Limit významnosti akceptovaný pro všechny statistické analýzy bude alfa = 0,05.

Příspěvek různých alel k variaci farmakokinetických parametrů pravastatinu a simvastatinu bude zkoumán pomocí vícenásobné regresní analýzy. Třída genotypů (nepřenašeči a přenašeči) bude považována za nezávislé proměnné. Pro cíl č. 1 budou farmakokinetické proměnné pro každé léčivo porovnány mezi nenositeli a nositeli variantních alel pomocí nezávislého t-testu. Podobně pro cíl č. 2 poměr každého farmakokinetického parametru u nosičů a nenosičů (např. AUCcarrier/AUCnon-carrier) pro pravastatin budou porovnány s odpovídajícími poměry po podání simvastatinu. Všechny analýzy budou prováděny v SPSS verze 18.0 (SPSS, Chicago, IL).

4.2 Subjektová populace pro analýzu Předchozí studie ukázaly, že vysoce hydrofilní statiny, jako je pravastatin, jsou více závislé na transportéru OATP1B1 ve srovnání s více lipofilními statiny, jako je simvastatin 41, 45. Předpokládá se, že oblast upstream promotoru (-11187) by mohla mít výraznější dopad na vztah genotyp-fenotyp, jak bylo vidět v předchozí pediatrické studii 49. Proto bude naše studie zaměřena na pozorování rozdílu mezi dávkou a expozicí u -11187 alelických variant a divokého typu/divokého typu s pravastatinem.

Předpokládá se, že do databáze CPR bude zapsáno 150 subjektů splňujících kritéria pro zařazení. Frekvence SLCO1B1 SNP (-11187G>A, 7-8 %) z předchozích studií pro dospělé61 naznačuje přibližně ~19-22 heterozygotních subjektů (podle Hardy Weinbergovy rovnice) v očekávaném počtu účastníků z databáze CPR. S 90% účastí/10% mírou opotřebení by bylo ~17-20 subjektů.

Na základě předchozích údajů o farmakokinetice pravastatinu u dospělých ve variantních alelách popsaných výše 45 bude mít velikost vzorku 18 v každé skupině (-11187G>A genotyp a kontrola divokého typu) 80% schopnost detekovat rozdíl v průměr -101,0 v AUC (0-∞) (rozdíl mezi průměrem skupiny 1, m1, 102,7 a průměrem skupiny 2, m2, 203,7, což je téměř dvojnásobný rozdíl) za předpokladu, že standard skupiny 1 odchylka, s1, je 69,1 a standardní odchylka skupiny 2, s2, je 126,4 za použití dvouskupinového Satterthwaitova t-testu s hladinou oboustranné významnosti 0,050.

Proto je naše cílová velikost vzorku 18 subjektů s alelou SLCO1B1 -11187G>A. U kontrol odpovídajících věku a pohlaví je celková velikost vzorku 36 subjektů.

5. Nežádoucí příhody Nežádoucí příhoda je definována jako jakákoli nezamýšlená změna tělesné struktury (příznaky) nebo tělesné funkce (symptomy), ať už se považuje za související s drogou či nikoli. Během celé doby trvání studie budou subjekty instruovány, aby hlásily všechny nežádoucí příhody. Všechny nežádoucí příhody, ať už dobrovolně vyvolané, vyvolané nebo zaznamenané při fyzikálním vyšetření, budou zaznamenávány v průběhu studie (tj. od okamžiku podání první dávky v den 1 až do 1 týdne po dokončení celé studie nebo odstoupení subjektu ze studie). studie). Závažnost nežádoucích účinků bude kategorizována jako mírná, střední nebo závažná podle pokynů FDA.

Zkoušející určí vztah nežádoucí příhody ke studovanému léku pomocí systému čtyř kategorií (nesouvisející, nepravděpodobné, podezřelé a pravděpodobné) podle pokynů FDA. Závažná nežádoucí zkušenost s drogou je jakákoli nepříznivá událost testovaného materiálu, ke které dojde při jakékoli dávce, která vede k jakémukoli z výsledků definovaných FDA.

Neočekávaná nežádoucí zkušenost je jakákoli nepříznivá zkušenost, která není identifikována svou povahou, závažností nebo frekvencí v současném schváleném označování léčiva nebo jinde v obecném plánu hodnocení. Jakákoli závažná a neočekávaná nepříznivá klinická událost, ať už souvisí nebo nesouvisí se studovaným lékem, bude ústně hlášena hlavním zkoušejícím do 24 hodin od oznámení.

Následně bude vyplněn formulář pro hlášení závažných nežádoucích příhod (SAE) a bude informována Institucionální kontrolní rada (IRB) nemocnice Children's Mercy Hospital and Clinics. K tomuto formuláři bude připojeno prohlášení hlavního zkoušejícího s podrobnostmi o nežádoucí reakci. Laboratorní zprávy a další bezpečnostní zprávy budou zaslány, jakmile budou k dispozici.

POZNÁMKA: Termín "těžký" se často používá k popisu intenzity (závažnosti) specifické události (jako u mírného, ​​středního nebo těžkého infarktu myokardu); samotná událost však může mít relativně malý lékařský význam (jako je silná bolest hlavy). To není totéž jako „vážné“, které je založeno na výsledku účastníka/události nebo akčních kritériích obvykle spojených s událostmi, které představují hrozbu pro život nebo fungování účastníka. Závažnost (nikoli intenzita) slouží jako vodítko pro definování regulačních oznamovacích povinností.

Etické aspekty Tato studie bude provedena podle amerických a mezinárodních standardů správné klinické praxe (předpisy FDA 21 CFR 312 pro studie IND a doporučení FDA E6) pro všechny studie. Budou také dodržovány platné vládní předpisy a zásady a postupy výzkumu University of Missouri-Kansas City/Children's Mercy Hospital and Clinics.

Tento protokol a jakékoli změny budou předloženy Institucionální revizní radě Children's Mercy Hospital and Clinics (IRB) k formálnímu schválení k provedení studie. Rozhodnutí IRB týkající se provedení studie bude písemně zasláno zkoušejícímu.

Všem subjektům a rodičům/zákonným zástupcům, je-li to vhodné, bude poskytnut formulář povolení/souhlasu/souhlasu popisující tuto studii a poskytující dostatečné informace pro subjekty, aby mohli učinit informované rozhodnutí o své účasti v této studii. Tento formulář souhlasu bude spolu s protokolem předložen ke kontrole a schválení IRB. Formální souhlas/povolení/souhlas bude získán pomocí formulářů schválených IRB předtím, než je subjekt předložen k jakémukoli studijnímu postupu. Formulář souhlasu/povolení/souhlasu musí být podepsán subjektem nebo právně přijatelným zástupcem a výzkumným pracovníkem určeným výzkumným pracovníkem, který získává souhlas.