Распределение статинов

Конечной целью предлагаемого исследования является установление роли генетической изменчивости и развития ключевых транспортеров в зависимости от дозы двух широко используемых статинов у детей. Это исследование является первым шагом в серии исследований, направленных на определение механизмов, лежащих в основе вариаций физиологического ответа, клинической эффективности и значительного риска побочных эффектов, связанных со статинами у детей и подростков.

Дизайн и методы исследования

1. Пробный дизайн 1.1. Исследовательские агенты Правастатин Таблетка 20 мг (возраст 8–13 лет), таблетка 40 мг (> 14 лет) Симвастатин Таблетка 10 мг (возраст 8–17 лет), 20 мг (> 17 лет) Коммерческие поставки правастатина и симвастатина, одобренные FDA для будет использоваться в педиатрической дислипидемии. Для всех субъектов будут использоваться правастатин и симвастатин из одного и того же источника и партии. Указанные выше дозы выбраны в соответствии с предыдущими данными для взрослых и детей [26, 28-32, 41] и соответствуют текущей маркировке правастатина и симвастатина. Хотя будут использоваться фиксированные дозы в пределах заранее определенного возрастного диапазона, данные о дозах будут анализироваться с поправкой на вес (мг/кг) на основе веса пациента на момент введения дозы.

1.2. Риск/польза Все пациенты с уровнем ЛПНП >130 мг/дл (95% процентиль) будут иметь право на участие в этом исследовании в соответствии с текущими клиническими критериями для терапии статинами. Ожидается, что риски, связанные с участием в этом фармакокинетическом исследовании однократной дозы, будут минимальными, учитывая известный профиль нежелательных явлений для исследуемых статей, а также ограниченное воздействие. Наиболее частыми легкими побочными эффектами статинов являются головная боль, миалгия и желудочно-кишечные симптомы (боль в животе, диспепсия, диарея, запор). Однако у детей эти побочные эффекты возникают с той же частотой, что и у плацебо 14, 15, 18. Редкие побочные эффекты включают повышение активности печеночных трансаминаз и миопатию, но они обычно наблюдаются при длительном лечении. Кроме того, на сегодняшний день не зарегистрировано ни одного случая печеночной недостаточности при приеме статинов [52]. Существует также небольшой риск, связанный с размещением внутривенного (IV) катетера, который будет использоваться для взятия серийных образцов крови для фармакокинетического анализа и лабораторий скрининга/безопасности. Наконец, существует риск потери конфиденциальности для участвующих субъектов. Методы защиты PHI и обработки данных подробно описаны в разделах 4 и 5 протокола CMH CPR (CMH IRB# 12040220). Все вышеперечисленные риски, связанные с этим нетерапевтическим клиническим испытанием, минимальны.

Прямая польза для участвующих субъектов отсутствует, хотя в будущем может быть польза для детей, поскольку ожидается, что информация, полученная в результате исследования, может быть распространена на большую популяцию педиатрических пациентов, которым может потребоваться лечение статинами. Цель исследования — определить, как генетическая изменчивость влияет на концентрации правастатина и симвастатина в плазме крови после приема рекомендованных доз препарата у пациентов, которые ранее не изучались. Таким образом, с учетом этих знаний можно впоследствии разработать будущие протоколы для эффективной «персонализации» дозирования для педиатрических субъектов с вышеупомянутыми SNP, которые принимают правастатин или симвастатин, тем самым повышая эффективность и безопасность для отдельного пациента.

1.3. Дизайн/тип исследования Это будет одноцентровое, открытое, рандомизированное, перекрестное исследование у пациентов с дислипидемией, сравнивающее фармакокинетику правастатина и симвастатина, у пациентов с более или равным одному вариантному аллелю в гене SLCO1B1 (-11187). и/или c.521) пациентам с генотипом дикого типа/дикого типа.

1.4. Выборка населения Для определения субъектов, отвечающих критериям включения, будет осуществляться доступ к базе данных CMH Cardiology Pharmacogenomics Repository (CPR) (CMH IRB# 12040220). После определения целевой популяции и равного набора контрольных групп, соответствующих возрасту, полу и стадии Таннера, пациенты будут приглашены для участия в одном центре, открытом, рандомизированном, перекрестном, фармакокинетическом исследовании правастатина и симвастатина. .

1.5. Набор субъектов Как только целевая популяция и равный набор контрольных лиц, соответствующих возрасту и полу, будут определены из CPR, предполагаемые участники будут проинформированы об исследовании. Первоначальный контакт будет происходить посредством подготовленного телефонного сценария. Тем, кто согласится участвовать, будет назначен визит в отдел клинических исследований CMH для скрининга. Во время этого визита пациенту/семье пациента будет разъяснено суть исследования, будет получено разрешение/подтверждение/согласие, будет проведен медицинский осмотр (включая определение стадии по Таннеру) и скрининговые лабораторные исследования. Участники, для которых было получено разрешение/подтверждение/согласие и выполнены критерии включения, должны вернуться в отдел клинических исследований CMH в течение 6–14 дней для первого дня приема исследуемого препарата.

1.6. Выход субъекта Участие в фармакокинетическом исследовании правастатина и симвастатина является полностью добровольным. В рамках процесса информированного разрешения/согласия/согласия; субъекты информированы о том, что они могут отозвать свое разрешение/подтверждение/согласие в любое время. Если в любое время у субъектов исследования возникнут социальные, философские, религиозные или семейные опасения, связанные с исследованием, они могут принять решение отозвать разрешение/подтверждение/согласие.

Субъект исследования или уполномоченная третья сторона (PCP) могут отозвать разрешение/подтверждение/согласие в любое время. Запрос на отзыв разрешения/подтверждения/согласия может быть сделан в устной или письменной форме и адресован исследовательскому персоналу (как указано в форме разрешения/подтверждения/согласия). Исследовательский персонал предпримет соответствующие шаги, чтобы уважать волю субъекта исследования и обеспечить, чтобы субъект исследования мог выйти из исследования без ущерба для личной неприкосновенности или медицинского обследования/лечения. В случае отзыва разрешения/согласия/согласия на продолжение после частичного сбора образцов или данных, будут проанализированы и сведены в таблицы только существующие данные. Субъект может быть исключен из исследования исследователями, если в какой-либо момент, по мнению исследователей, продолжение участия субъекта может быть связано с возникновением непредвиденных рисков (например, реакция гиперчувствительности с поздним началом после введения препарата). учебную статью).

1.7. Визиты для изучения предмета Исследование будет включать в себя три визита. Один скрининговый визит и 2 визита в день изучения наркотиков.

Визит для скрининга (приблизительно 1 час) - По прибытии на визит для скрининга исследование будет подробно рассмотрено с участием участвующего субъекта и его родителей/законного опекуна, когда это применимо. Им будет предоставлено достаточно времени, чтобы просмотреть форму разрешения/подтверждения/согласия, получить ответы на все вопросы и решить проблемы. Если они согласятся участвовать, они подпишут форму разрешения/согласия/согласия.

-После разрешения/подтверждения/согласия будут проведены скрининговые лаборатории. Если пациент не может выполнить лабораторные исследования в это время, будет назначено время, чтобы они были выполнены по крайней мере за 1 день до Дня исследуемого препарата № 1. Лабораторная оценка будет состоять из следующего.

1. Панель химических исследований (натрий, калий, хлорид, углекислый газ, анионный разрыв, кальций, фосфор, магний, глюкоза, азот мочевины, креатинин, общий белок, альбумин, билирубин, АЛТ, АСТ, щелочная фосфатаза, ГГТ, ЛДГ, холестерин, мочевая кислота и триглицерид) (3 мл крови в мятно-зеленом или красном колпачке с гелевой пробиркой с желтым кольцом)
2. Полный анализ крови с дифференциалом (1 мл в пробирке с лавандовым верхом на 3 мл с ЭДТА или 250 мкл в микротейнере)
3. Креатинфосфокиназа (0,2 мл в геле мятно-зеленого или красного цвета с золотым кольцом)

4. С-реактивный белок (1 мл крови в мятно-зеленой или красной пробирке с желтым кольцом или ЭДТА).

   -Если пациент в настоящее время принимает статины, его попросят прекратить прием этого агента до завершения всего исследования.

   - Наконец, во время этого визита состоится планирование последующих учебных дней. День № 1 исследуемого препарата назначается через 6 и до 14 дней после визита для скрининга. День исследуемого препарата № 2 будет запланирован через 6 дней и до 14 дней после Дня исследуемого препарата № 1.

   День исследования препарата № 1 (примерно 10 часов) — по прибытии в отделение клинических исследований Детской больницы Милосердия субъект пройдет скрининговый медицинский осмотр, включая определение стадии по Таннеру. У женщин будет получен образец мочи для теста на беременность с бета-человеческим хорионическим гонадотропином.

   - После получения разрешения на участие субъект будет иметь постоянную силиконовую канюлю (21 или 24 Ga), помещенную в периферическую вену на руке или предплечье с целью повторного забора крови для поддержки фармакокинетических целей исследования. Проходимость этой канюли будет поддерживаться в течение всего периода исследования с помощью стерильного раствора гепаринизированного физиологического раствора.

   -Одна пероральная доза симвастатина или правастатина будет приниматься внутрь со 150 мл водопроводной воды после ночного голодания. Последовательность введения статинов будет рандомизирована между двумя визитами в рамках исследования. В течение двух часов после введения исследуемой статьи субъекты остаются натощак с разрешенными только небольшими глотками воды. Через 2 часа после введения статинов будет подаваться стандартная, соответствующая возрасту здоровая для сердца еда, а во второй половине дня исследования будет подаваться закуска. Вода будет разрешена вволю.

   • Если пациента вырвет в течение 2 часов после приема исследуемого препарата в день № 1, он будет исключен из исследования на этот день и перенесен на другое время. Субъект будет перенесен на 14 дней после визита для скрининга. Если они не могут быть перенесены в течение 14 дней после исходных скрининговых лабораторий, лаборатория будет перерисована в тот же день. В случае, если пациента вырвет в течение 2 часов после приема исследуемого препарата, день № 2, он будет исключен из исследования на этот день и перенесен на другое время. Субъект может быть перенесен через 6 дней и вплоть до 14 дней после Дня исследуемого препарата № 1. Если со дня № 1 исследуемого препарата прошло более 14 дней, но не более 21 дня, субъект может быть перенесен на другой график, но должен быть проведен повторный скрининг в лаборатории.
   • Серийные образцы венозной крови (по 1,5 мл каждый) будут взяты из постоянной венозной канюли для измерения уровня лекарственного средства в плазме и метаболитов лекарственного средства, принятого внутрь, до приема внутрь (время 0), а также через 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6 и 8 часов после приема внутрь. Если проходимость постоянной канюли будет потеряна, она будет либо помещена, либо, альтернативно, оставшиеся образцы крови будут получены путем стерильной венепункции по желанию субъекта исследования. После отбора образцов их помещают в стеклянные пробирки, содержащие калий ЭДТА, и осторожно перемешивают повторным переворачиванием. Затем их немедленно центрифугируют при 4ºC в течение 10 минут при 600g (~2000 об/мин) и сразу же помещают в баню со льдом для транспортировки в лабораторию клинической фармакологии, где они будут обрабатываться. Клеточный компонент образцов времени 0 будет сохранен для будущего выделения ДНК лейкоцитов. Компонент плазмы каждого повторного образца крови, полученного для поддержки фармакокинетических целей исследования, будет удален путем ручной аспирации и перенесен в промаркированный полипропиленовый криопробирок, который будет помещен при температуре -80ºC, где он будет храниться до анализа.
   • После того, как через 8 часов будет взят образец после введения дозы, будет взята кровь (5,2 мл) для лабораторий безопасности исследования, канюля для внутривенного вливания будет удалена, и пациент будет выписан из отделения клинической фармакологии после того, как День исследования лекарств № 2 будет завершен. подтверждено субъектом исследования и/или родителем (родителями) субъекта.

   День исследования препарата № 2 (приблизительно 10 часов) — по прошествии как минимум 6 дней и до 14 дней после первого дня приема препарата (период вымывания) субъект будет возвращен в отдел клинических исследований CMH для получения еще одной фармакокинетической дозы. изучать. После медицинского осмотра и введения периферической внутривенной канюли альтернативный статин, который не вводили в первый день исследования препарата, будет дан со 150 мл водопроводной воды после ночного голодания. Будет использоваться та же схема забора крови, что и для первого дня исследования. Кровь для исследований в лабораториях безопасности будет получена после того, как будет взята последняя проба с содержанием наркотика, после чего пациент будет выписан из Отделения клинических исследований CMH. Общее количество крови, необходимое для всего исследования, суммировано в следующей таблице.

   День исследования Количество визитов для скрининга крови 5,2 мл (лаборатории скрининга) День исследования препарата № 1 13,5 мл (лаборатории исследования фармакокинетики) 5,2 мл (лаборатории безопасности) День исследования препарата № 2 13,5 мл (лаборатории исследования фармакокинетики) 5,2 мл (лаборатории безопасности)

   Всего 42,6 мл (за 1 месяц)

   Через неделю после завершения 2-го дня исследования препарата или в случае досрочного прекращения участия с семьей свяжутся по телефону для выявления нежелательных явлений после исследования, как определено в разделе 5.

   1.10. Рандомизация Предлагаемое исследование представляет собой исследование фармакокинетики однократной дозы, сравнивающее два препарата статинов, симвастатин и правастатин. Последовательность введения двух статинов будет рандомизирована для каждого участника исследования.

   Аптека Детской больницы милосердия (IDS) будет нести ответственность за процедуру рандомизации и будет контролировать рандомизацию последовательности. Это открытое исследование, поэтому ни исследователи, ни испытуемые не будут осведомлены о рандомизации последовательностей.

2. Лабораторная оценка 2.1. Анализ лекарственных средств и метаболитов После приема разовой дозы статинов будет проведено количественное определение соответствующего лекарственного средства и его метаболитов. Правастатин вводят в его активной, открытой кислой форме и не имеет каких-либо значительно активных метаболитов 27. Наиболее распространенным неактивным метаболитом, выделяемым в плазме, является 3'α-изоправастатин, который образуется неферментативно в кислой среде желудка 53. Таким образом, после приема правастатина будут оцениваться последовательные уровни правастатиновой кислоты и 3'-альфа-изоправастатина в плазме. (Дополнительные сведения об интервалах отбора проб плазмы приведены в разделе 1.9). Симвастатин вводят в неактивной, лактонной форме, и он подвергается гидролизу до основного активного метаболита, который представляет собой бета-гидроксисимвастатиновую кислоту. Второстепенными метаболитами являются 6'-гидрокси-симвастатин, 3'-гидрокси-симвастатин, 3''-гидрокси-симвастатин, 6'-экзометилен-симвастатин, 6'-гидроксиметил-симвастатин и 6'-гидроксикарбонил-симвастатин 25. Некоторые из этих метаболитов, преобразованные в кислотные формы, проявляют активность у собак, но, по-видимому, накапливаются в желчи и незначительно обнаруживаются в плазме 54 . Поэтому в этом исследовании будут оцениваться только серийные уровни симвастатина и симвастатиновой кислоты в плазме. (Дополнительные сведения об интервалах отбора проб плазмы приведены в разделе 5.0).

Аналитические стратегии определения симвастатина и симвастатиновой кислоты:

Симвастатин и симвастатиновая кислота будут определяться с использованием высокопроизводительного метода жидкостной/жидкостной экстракции с помощью высаливания (SALLE) с использованием солей, совместимых с ацетонитрилом и масс-спектрометрией, для одновременного анализа ЖХ-МС/МС, как описано ранее 55. Этот метод прошел всестороннюю валидацию в соответствии с рекомендациями FDA и, что более важно, демонстрирует минимальное взаимное превращение симвастатина и симвастатиновой кислоты во время подготовки образца. Краткое изложение метода состоит в следующем. Образцы плазмы размораживают при температуре 4ºC в водяной бане с регулируемой температурой и выдерживают при этой температуре в течение процедуры, чтобы свести к минимуму взаимное превращение аналита. К аликвоте образца добавляют меченый стабильным изотопом дейтерированный внутренний стандарт симвастатина и симвастатиновой кислоты (Toronto Research Chemicals) для проведения масс-спектрометрии с разведением стабильных изотопов. Затем образец экстрагируют методом SALLE при pH 4,5, чтобы свести к минимуму взаимное превращение симвастатина между лактонной и кислой формами. Экстракт стабилен в автоматическом пробоотборнике в течение 33 часов при 4ºC и будет проанализирован с помощью ЖХ-МС/МС в течение этого времени. Анализ проб будет проводиться на тройном квадупольном масс-спектрометре Waters TQ-S, подключенном к сверхэффективному жидкостному хроматографу Waters Acquity (UPLC-MS-MS), с использованием хроматографических условий (включая колонку), как описано ранее 55. Симвастатин и его внутренний стандарт будут отслеживаться в режиме положительных ионов с использованием переходов 450-285 и 453-285 аддуктов метиламмония соответственно. Симвастатиновая кислота и ее внутренний стандарт будут измеряться в режиме отрицательных ионов из-за плохой ионизации в положительном режиме. Переходы для этих аналитов будут 435-319 и 438-319. Все образцы плазмы будут анализироваться в двух экземплярах для каждого временного интервала отбора проб для обеспечения достоверности. Оставшаяся плазма, не использованная в анализе, будет храниться в лаборатории клинической фармакологии в специальных морозильных/холодильных камерах, как указано в Репозитории СЛР. Использование этих образцов для дальнейшего изучения будет осуществляться по усмотрению директора CPR, как указано в протоколе CPR (CMH IRB # 12040220).

Аналитические стратегии для определения правастатина и лактона правастатина:

Большое количество аналитических стратегий для определения правастатина и лактона правастатина описано в литературе 56-59, однако многие из них являются трудоемкими и не такими высокопроизводительными, как методология, представленная для симвастатина. Из-за структурного сходства между симвастатином и правастатином весьма вероятно, что аналитический метод для симвастатина может быть адаптирован для анализа правастатина и лактона правастатина с минимальными изменениями. В маловероятном случае, когда метод симвастатина не может быть адаптирован для анализа правастатина и лактона правастатина, мы будем использовать метод, представленный Vlckova et al. 60.

3 Оценка фармакокинетики 3.1 Фармакокинетические параметры Фармакокинетические анализы будут проводиться с использованием Kinetica версии 5.0 (Thermo Electron, Philadelphia, PA). Данные о концентрации правастатина, симвастатина и метаболита в плазме в зависимости от времени будут аппроксимированы кривой с использованием алгоритма пилинга для получения первоначальных оценок моноэкспоненциальных параметров. Окончательные оценки константы конечной скорости элиминации (дельта z) будут определяться с помощью итеративного алгоритма линейной регрессии наименьших квадратов. Будет использоваться независимый от модели подход, и интересующие параметры будут определяться следующим образом. Индивидуальные Cmax и Tmax будут получены путем прямого исследования зависимости концентрации в плазме от времени. Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени в течение периода отбора проб (AUC0-n) будет рассчитываться с использованием смешанного логарифмически-линейного метода, где n относится к конечному времени отбора проб с поддающимися количественному определению концентрациями лекарственного средства или метаболита. Экстраполяция AUC в бесконечность (AUC0-бесконечность) будет достигнута путем суммирования AUC0-n + Cpn/дельта z, где Cpn — последняя наблюдаемая концентрация в плазме, рассчитанная по кривой, аппроксимирующей конечный наклон концентрации в плазме по сравнению с временная кривая, а дельта z — константа кажущейся конечной скорости элиминации. Абсорбция и период полувыведения (t½) будут рассчитываться на основе начальной и конечной частей кривой зависимости концентрации в плазме от времени для каждого интересующего аналита. В случае метаболитов соответствующий термин полужизни будет использоваться для обозначения образования метаболитов.

4 Статистический план 4.1 Статистические методы Фармакокинетические данные правастатина и симвастатина для исследуемой когорты будут первоначально изучены с использованием стандартной описательной статистики (т. е. среднее арифметическое, среднее геометрическое, стандартное отклонение, коэффициент вариации, 95% доверительный интервал). Модель дисперсионного анализа с повторными измерениями будет использоваться для определения эффектов лечения, периода и последовательности для полученных в результате первичных и вторичных оценок фармакокинетических параметров. Фармакокинетические параметры, отражающие экспозицию (Cmax, AUC0-n, AUC0-бесконечность), будут логарифмически преобразованы с использованием натурального логарифма, 90% доверительных интервалов для разницы в рассчитанных средних значениях и антилогарифма доверительных интервалов, оцененных по сравнению с предварительными значениями. установленные критерии биоэквивалентности, определенные в наших расчетах мощности. Предел значимости, принятый для всех статистических анализов, будет равен альфа = 0,05.

Вклад различных аллелей в изменение фармакокинетических параметров правастатина и симвастатина будет изучен с помощью множественного регрессионного анализа. Класс генотипа (неносители и носители) будет рассматриваться как независимые переменные. Для цели № 1 фармакокинетические переменные для каждого лекарственного средства будут сравниваться между неносителями и носителями вариантных аллелей с использованием независимого t-критерия. Аналогично, для цели № 2 отношение каждого фармакокинетического параметра в носителях к не-носителям (например, AUCноситель/AUCненоситель) для правастатина будет сравниваться с соответствующими отношениями после введения симвастатина. Все анализы будут выполняться в версии SPSS 18.0 (SPSS, Чикаго, Иллинойс).

4.2 Испытуемые для анализа Предыдущие исследования показали, что высокогидрофильные статины, такие как правастатин, в большей степени зависят от переносчика OATP1B1 по сравнению с более липофильными статинами, такими как симвастатин 41, 45. Предполагается, что восходящая промоторная область (-11187) может оказывать более выраженное влияние на соотношение генотип-фенотип, как показано в предыдущем педиатрическом исследовании 49. Таким образом, наше исследование будет иметь возможность наблюдать разницу между дозой и воздействием для аллельных вариантов -11187 и дикого типа/дикого типа с правастатином.

Ожидается, что в базу данных CPR будет включено 150 субъектов, отвечающих критериям включения. Частота SNP SLCO1B1 (-11187G>A, 7-8%) из предыдущих исследований для взрослых 61 предполагает примерно ~ 19-22 гетерозиготных субъекта (согласно уравнению Харди Вайнберга) в ожидаемом числе участников из базы данных CPR. При 90% участии/10% отсева участников будет ~17-20 человек.

На основании предыдущих данных о фармакокинетике правастатина у взрослых в вариантных аллелях, описанных выше 45, размер выборки из 18 человек в каждой группе (генотип -11187G>A и контроль дикого типа) будет иметь 80%-ную мощность для обнаружения различий в средние значения -101,0 в AUC (0-∞) (разница между средним значением Группы 1, m1, равным 102,7, и средним значением Группы 2, m2, равным 203,7, что составляет почти 2-кратную разницу) при условии, что стандарт Группы 1 отклонение, s1, составляет 69,1, а стандартное отклонение группы 2, s2, составляет 126,4 с использованием двухгруппового t-критерия Саттертуэйта с двусторонним уровнем значимости 0,050.

Таким образом, наш целевой размер выборки составляет 18 субъектов с аллелем SLCO1B1 -11187G>A. Общий размер выборки с контрольной группой, подобранной по возрасту и полу, составляет 36 человек.

5. Нежелательные явления Неблагоприятное явление определяется как любое непреднамеренное изменение структуры тела (признаки) или функции организма (симптомы), независимо от того, считается ли оно связанным с приемом лекарственного средства. В течение всего периода исследования субъекты будут проинструктированы сообщать обо всех нежелательных явлениях. Все нежелательные явления, вызванные добровольно, выявленные или отмеченные при физикальном обследовании, будут регистрироваться на протяжении всего исследования (т. е. с момента введения первой дозы в 1-й день до 1 недели после полного завершения исследования или исключения субъекта из изучать). Тяжесть нежелательных явлений будет классифицироваться как легкая, умеренная или тяжелая в соответствии с рекомендациями FDA.

Исследователь определит связь нежелательного явления с исследуемым препаратом, используя систему из четырех категорий (не связанные, маловероятные, подозреваемые и вероятные) в соответствии с рекомендациями FDA. Серьезным побочным эффектом лекарственного препарата является любое неблагоприятное событие с исследуемым материалом, возникающее при любой дозе, которое приводит к любому из исходов, определенных FDA.

Неожиданный нежелательный опыт — это любой неблагоприятный опыт, который не указан по характеру, тяжести или частоте в текущей утвержденной маркировке лекарственного средства или где-либо еще в общем плане исследования. О любом серьезном и неожиданном нежелательном клиническом явлении, связанном или не связанном с исследуемым препаратом, будет сообщено первичным исследователям в устной форме в течение 24 часов с момента уведомления.

Впоследствии будет заполнена форма отчета о серьезном нежелательном явлении (SAE), и будет уведомлен Институциональный контрольный совет Children's Mercy Hospital and Clinics (IRB). К этой форме будет приложено заявление главного исследователя с изложением подробностей нежелательной реакции. Лабораторные отчеты и другие отчеты по безопасности будут направляться по мере их поступления.

ПРИМЕЧАНИЕ. Термин «тяжелый» часто используется для описания интенсивности (тяжести) конкретного события (например, при легком, умеренном или тяжелом инфаркте миокарда); однако само событие может иметь относительно небольшое медицинское значение (например, сильная головная боль). Это не то же самое, что «серьезный», который основан на критериях результата или действия участника/события, обычно связанных с событиями, представляющими угрозу жизни или функционированию участника. Серьезность (а не интенсивность) служит ориентиром для определения обязательных требований к отчетности.

Этические аспекты Это исследование будет проводиться в соответствии с американскими и международными стандартами надлежащей клинической практики (правила FDA 21 CFR 312 для исследований IND и руководство FDA E6) для всех исследований. Также будут соблюдаться применимые правительственные постановления и исследовательская политика и процедуры Университета Миссури-Канзас-Сити/Children's Mercy Hospital and Clinics.

Этот протокол и любые поправки будут представлены в Институциональный наблюдательный совет Детской больницы милосердия и клиник (IRB) для официального одобрения проведения исследования. Решение IRB относительно проведения исследования будет направлено исследователю в письменном виде.

Всем субъектам и родителям/законным опекунам, когда это применимо, будет предоставлена ​​форма разрешения/согласия/согласия, описывающая это исследование и предоставляющая субъектам достаточную информацию для принятия обоснованного решения об их участии в этом исследовании. Эта форма согласия будет отправлена ​​вместе с протоколом на рассмотрение и утверждение ЭСО. Формальное согласие/разрешение/согласие будет получено с использованием форм, утвержденных IRB, до того, как субъект будет отправлен на какую-либо процедуру исследования. Форма согласия/разрешения/согласия должна быть подписана субъектом или юридически приемлемым заместителем, а назначенный исследователем специалист-исследователь должен получить согласие.