Distributie van statines

Het uiteindelijke doel van dit voorgestelde onderzoek is om de rol vast te stellen van genetische variatie en ontwikkeling in belangrijke transporters op de dosis-blootstellingsrelatie van twee veelgebruikte statinegeneesmiddelen bij kinderen. Deze studie is de eerste stap in een reeks onderzoeken die gericht zijn op het bepalen van de mechanismen achter variaties in fysiologische respons, klinische werkzaamheid en significant risico op nadelige effecten rond statinegeneesmiddelen bij kinderen en adolescenten.

Onderzoeksontwerp en methoden

1. Proefontwerp 1.1. Onderzoeksmiddelen Pravastatine 20 mg tablet (leeftijd 8-13 jaar), 40 mg tablet (>14 jaar) Simvastatine 10 mg tablet (leeftijd 8-17), 20 mg (>17 jaar) Commerciële leveringen van pravastatine en simvastatine die door de FDA zijn goedgekeurd voor gebruik bij pediatrische dyslipidemie zal worden gebruikt. Pravastatine en simvastatine van dezelfde bron en partij zullen voor alle proefpersonen worden gebruikt. De hierboven aangegeven doses zijn gekozen op basis van eerdere gegevens voor volwassenen en kinderen 26, 28-32, 41 en komen overeen met de huidige etikettering voor pravastatine en simvastatine. Hoewel vaste doses binnen een vooraf gespecificeerd leeftijdsbereik zullen worden gebruikt, zullen de dosisgegevens worden geanalyseerd, gecorrigeerd voor gewicht (mg/kg) op basis van het gewicht van de patiënt op het moment van toediening.

1.2. Risico's/voordelen Alle proefpersonen met een LDL >130 mg/dl (95% percentiel) komen in aanmerking voor deze studie, in overeenstemming met de huidige klinische criteria voor statinetherapie. De risico's verbonden aan deelname aan deze farmacokinetische studie met enkelvoudige dosis zullen naar verwachting minimaal zijn gezien het bekende bijwerkingenprofiel voor de onderzoeksartikelen en ook de beperkte blootstelling. De meest voorkomende milde bijwerkingen van statines zijn hoofdpijn, myalgie en gastro-intestinale symptomen (buikpijn, dyspepsie, diarree, constipatie). Bij kinderen komen deze bijwerkingen echter met dezelfde frequentie voor als bij placebo 14, 15, 18. Zeldzame bijwerkingen zijn verhoging van levertransaminasen en myopathie, maar deze worden over het algemeen waargenomen bij chronische behandeling. Bovendien zijn er tot op heden geen gevallen van leverfalen met statines gemeld52. Er is ook een klein risico verbonden aan de plaatsing van de intraveneuze (IV) katheter die zal worden gebruikt om seriële bloedmonsters af te nemen voor farmacokinetische analyse en screening/veiligheidslaboratoria. Ten slotte bestaat het risico dat de vertrouwelijkheid van de deelnemende proefpersonen verloren gaat. Methoden om PHI en gegevensverwerking te beschermen, worden specifiek uiteengezet in het CMH-reanimatieprotocol, secties 4 en 5 (CMH IRB # 12040220). Alle bovengenoemde risico's verbonden aan deze niet-therapeutische klinische proef zijn minimaal.

Er is geen direct voordeel voor deelnemende proefpersonen, hoewel er in de toekomst wel voordeel voor kinderen kan zijn, aangezien wordt verwacht dat de informatie die uit het onderzoek wordt verkregen, kan worden gegeneraliseerd naar de grotere populatie van pediatrische patiënten die mogelijk statinebehandeling nodig hebben. Het doel van de studie is om te bepalen hoe genetische variatie de plasmaconcentraties van pravastatine en simvastatine beïnvloedt na aanbevolen doseringen van het geneesmiddel in een patiëntenpopulatie die niet eerder is onderzocht. Met deze kennis zouden vervolgens toekomstige protocollen kunnen worden ontwikkeld om de dosering voor pediatrische patiënten met de bovengenoemde SNP's die pravastatine of simvastatine gebruiken, effectief te "personaliseren", waardoor de werkzaamheid en veiligheid voor de individuele patiënt worden verbeterd.

1.3. Onderzoeksopzet/-type Dit wordt een single-center, open-label, gerandomiseerde, cross-over studie bij patiënten met dyslipidemie waarbij de farmacokinetiek van pravastatine en simvastatine wordt vergeleken bij patiënten met meer dan of gelijk aan één allelvariant in het SLCO1B1-gen (-11187 en/of c.521) aan patiënten met het wildtype/wildtype genotype.

1.4. Populatiesteekproef De database van de CMH Cardiology Pharmacogenomics Repository (CPR) (CMH IRB# 12040220) zal worden geraadpleegd om te bepalen of proefpersonen voldoen aan de opnamecriteria. Zodra de doelpopulatie en een gelijke set van leeftijds-, geslachts- en Tanner Stage-gematchte controles zijn geïdentificeerd, zullen de patiënten worden uitgenodigd om deel te nemen aan een single center, open label, gerandomiseerde, cross-over, farmacokinetische studie van pravastatine en simvastatine .

1.5. Rekrutering van proefpersonen Zodra een doelpopulatie en een gelijk stel qua leeftijd en geslacht gematchte controles zijn geïdentificeerd op basis van de reanimatie, zullen potentiële deelnemers worden geïnformeerd over het onderzoek. Het eerste contact zal plaatsvinden door middel van een opgesteld telefoonscript. Degenen die ermee instemmen om deel te nemen, zullen worden ingepland voor een bezoek aan de CMH Clinical Research Unit voor een screeningbezoek. Tijdens dit bezoek wordt het onderzoek uitgelegd aan de familie van de patiënt/patiënt, wordt toestemming/instemming/toestemming verkregen, wordt een lichamelijk onderzoek (inclusief Tanner-stadiëring) uitgevoerd en worden er screeningslaboratoriumtesten uitgevoerd. Deelnemers voor wie toestemming/instemming/toestemming is verkregen en aan de inclusiecriteria wordt voldaan, zullen volgens de planning binnen 6 tot 14 dagen terugkomen naar de CMH Clinical Research Unit voor de eerste onderzoeksgeneesmiddeldag.

1.6. Proefpersoon Terugtrekking Deelname aan de farmacokinetische studie van pravastatine en simvastatine is volledig vrijwillig. Als onderdeel van het proces van geïnformeerde toestemming/instemming/toestemming; proefpersonen worden geïnformeerd dat zij hun toestemming/instemming/toestemming te allen tijde kunnen intrekken. Als proefpersonen op enig moment sociale, filosofische, religieuze of familiale problemen hebben met betrekking tot het onderzoek, kunnen ze besluiten om toestemming/instemming/toestemming in te trekken.

Een proefpersoon of een geautoriseerde derde partij (PCP) kan toestemming/instemming/toestemming op elk moment intrekken. Het verzoek om toestemming/instemming/toestemming in te trekken kan mondeling of schriftelijk worden gedaan en gericht aan studiepersoneel (zoals aangegeven in het toestemming/instemming/toestemmingsformulier). Het onderzoekspersoneel zal passende maatregelen nemen om de wil van de proefpersoon te respecteren en ervoor te zorgen dat de proefpersoon zich kan terugtrekken zonder een compromis te sluiten op het gebied van persoonlijke integriteit of medische evaluatie/behandeling. In het geval dat toestemming/instemming/toestemming om door te gaan wordt ingetrokken na gedeeltelijke verzameling van monsters of gegevens, worden alleen bestaande gegevens geanalyseerd en getabelleerd. De proefpersoon kan door de onderzoekers uit het onderzoek worden teruggetrokken als op enig moment, naar het oordeel van de onderzoekers, de voortdurende deelname van de proefpersoon in verband kan worden gebracht met het ontstaan ​​van onverwachte risico's (bijv. een laat optredende overgevoeligheidsreactie na toediening van de studie artikel).

1.7. Onderwerp Studiebezoeken Het onderzoek omvat in totaal drie bezoeken. Eén screeningsbezoek en twee bezoeken op een studiedag voor geneesmiddelen.

Screeningsbezoek (ongeveer 1 uur) - Bij aankomst voor het screeningsbezoek zal het onderzoek grondig worden doorgenomen met de deelnemende proefpersoon en de ouders/wettelijke voogd van de proefpersoon, indien van toepassing. Ze krijgen voldoende tijd om het toestemmings-/instemmings-/toestemmingsformulier te bekijken, alle vragen te laten beantwoorden en zorgen weg te nemen. Als ze akkoord gaan met deelname, ondertekenen ze het toestemmings-/instemmings-/toestemmingsformulier.

- Na toestemming/instemming/toestemming worden screeningslabs geloot. Als de patiënt op dit moment niet in staat is om de onderzoekslabs af te ronden, zal er een tijdstip worden afgesproken om deze ten minste 1 dag voorafgaand aan Studiegeneesmiddeldag #1 te laten uitvoeren. De laboratoriumevaluatie bestaat uit het volgende.

1. Onderzoekschemiepaneel (natrium, kalium, chloride, kooldioxide, aniongap, calcium, fosfor, magnesium, glucose, BUN, creatinine, totaal eiwit, albumine, bilirubine, ALT, AST, alkalische fosfatase, GGT, LDH, cholesterol, urinezuur en triglyceride) (3 ml bloed in mintgroene of rode dop met gelbuis met gele ring)
2. Volledig bloedbeeld met differentieel (1 ml in een 3 ml EDTA lavendel top tube of 250 uL in een microtainer)
3. Creatinefosfokinase (0,2 ml in mintgroene of rode top met gouden ring)

4. C-reactief proteïne (1 ml bloed in een mintgroene of rode bovenbuis met gele ringgel; of EDTA).

   -Als de patiënt momenteel een statine gebruikt, wordt hem gevraagd om met dit middel te stoppen tot na voltooiing van de volledige studie.

   -Tenslotte vindt bij dit bezoek de planning van de volgende studiedagen plaats. Studiegeneesmiddeldag #1 wordt 6 dagen en maximaal 14 dagen na het screeningsbezoek gepland. Studiegeneesmiddel Dag #2 wordt 6 dagen en tot 14 dagen na Studiegeneesmiddel Dag #1 gepland.

   Geneesmiddelenonderzoek Dag #1 (Ongeveer 10 uur) - Bij aankomst in de Children's Mercy Hospital Clinical Research Unit zal de proefpersoon een lichamelijk onderzoek ondergaan, inclusief Tanner-stadiëring. Voor vrouwen zal een urinemonster worden verkregen voor de bèta-humaan choriongonadotrofine zwangerschapstest.

   -Als de proefpersoon toestemming heeft gekregen om deel te nemen, krijgt hij een inwonende, silastische canule (21 of 24 Ga) die in een perifere ader op de hand of onderarm wordt geplaatst voor herhaalde bloedafname ter ondersteuning van de farmacokinetische doelstellingen van het onderzoek. Doorgankelijkheid van deze canule zal tijdens de onderzoeksperiode worden gehandhaafd met behulp van een steriele oplossing van gehepariniseerde zoutoplossing.

   -Een enkele orale dosis simvastatine of pravastatine wordt ingenomen met 150 ml kraanwater na een nacht vasten. De volgorde van de toegediende statines wordt gerandomiseerd tussen de twee studiebezoeken. Gedurende twee uur na toediening van het onderzoeksartikel blijven proefpersonen nuchter en zijn slechts kleine slokjes water toegestaan. 2 uur na toediening van de statine wordt een standaard, voor de leeftijd geschikte, hartgezonde maaltijd geserveerd en in de middag van de studiedag wordt een tussendoortje geserveerd. Water zal ad libitum worden toegestaan.

   • In het geval dat de patiënt binnen 2 uur na inname van Studiegeneesmiddel Dag #1 braakt, wordt hij uit het onderzoek voor die dag teruggetrokken en opnieuw ingepland. Tot 14 dagen na het screeningsbezoek wordt het onderwerp opnieuw ingepland. Als ze niet binnen 14 dagen na de oorspronkelijke screeninglabs opnieuw kunnen worden ingepland, worden de labs die dag opnieuw getekend. In het geval dat de patiënt binnen 2 uur na inname van Studiegeneesmiddel Dag #2 braakt, wordt hij uit het onderzoek voor die dag teruggetrokken en opnieuw ingepland. De proefpersoon kan 6 dagen en tot 14 dagen na Study Drug Day #1 opnieuw worden ingepland. Als er meer dan 14 dagen, maar niet meer dan 21 dagen zijn verstreken sinds Studiegeneesmiddel Dag #1, kan de proefpersoon opnieuw worden ingepland, maar er moeten wel herhaalde screeningslabs worden uitgevoerd.
   • Seriële veneuze bloedmonsters (elk 1,5 ml) zullen worden afgenomen uit de inwonende veneuze canule om de plasmaspiegels van geneesmiddel en geneesmiddelmetaboliet van het ingenomen geneesmiddel te meten vóór inname (tijdstip 0), en op 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6 en 8 uur na inname. Mocht de doorgankelijkheid van de verblijfcanule verloren gaan, dan wordt deze geplaatst of als alternatief worden de resterende bloedmonsters verkregen door steriele venapunctie op verzoek van de proefpersoon. Nadat de monsters zijn getrokken, worden ze in glazen buisjes met kalium-EDTA geplaatst en voorzichtig gemengd door herhaalde inversie. Vervolgens worden ze onmiddellijk gecentrifugeerd bij 4ºC gedurende in totaal 10 minuten bij 600g (~2000RPM) en worden ze onmiddellijk in een ijsbad geplaatst om naar het Klinisch Farmacologisch Laboratorium te worden getransporteerd waar ze zullen worden verwerkt. De cellulaire component van de tijd 0-monsters wordt bewaard voor toekomstige isolatie van leukocyten-DNA. De plasmacomponent van elk van de herhaalde bloedmonsters die zijn verkregen om de farmacokinetische doelstellingen van de studie te ondersteunen, wordt verwijderd door handmatige afzuiging en overgebracht naar een gelabeld polypropyleen cryovial dat bij -80°C wordt geplaatst, waar het zal worden bewaard tot analyse.
   • Zodra het monster 8 uur na de dosis is genomen, wordt bloed (5,2 ml) afgenomen voor veiligheidsonderzoekslaboratoria, wordt de IV-canule verwijderd en wordt de patiënt ontslagen uit de afdeling Klinische Farmacologie nadat de tweede dag van de geneesmiddelenstudie is verstreken. bevestigd met de proefpersoon en/of de ouder(s) van de proefpersoon.

   Geneesmiddelstudiedag #2 (ongeveer 10 uur) - Na minimaal 6 dagen en tot 14 dagen na de eerste dag van inname van het geneesmiddel (uitwasperiode), wordt de proefpersoon teruggebracht naar de CMH Clinical Research Unit voor nog een enkele dosis farmacokinetiek studie. Na een lichamelijk onderzoek en het inbrengen van een perifere IV-canule, wordt de alternatieve statine die niet op de eerste dag van het geneesmiddelenonderzoek werd toegediend, gegeven met 150 ml kraanwater na een nacht vasten. Hetzelfde bloedafnameschema zal worden gebruikt als beschreven voor studiedag #1. Bloed voor onderzoeksveiligheidslaboratoria zal worden verkregen nadat het laatste monster op medicijnniveau is afgenomen en de patiënt wordt vervolgens ontslagen uit de CMH Clinical Research Unit. De totale hoeveelheid bloed die nodig is voor het gehele onderzoek is samengevat in de volgende tabel.

   Onderzoeksdag Aantal bezoeken voor bloedonderzoek 5,2 ml (Screening Labs) Geneesmiddelonderzoek Dag #1 13,5 ml (PK-onderzoekslaboratoria) 5,2 ml (Veiligheidslaboratoria) Geneesmiddelonderzoek Dag #2 13,5 ml (PK-onderzoekslaboratoria) 5,2 ml (Veiligheidslaboratoria)

   Totaal 42,6 ml (over een periode van 1 maand)

   Een week na voltooiing van Geneesmiddelenonderzoek Dag #2 of in het geval van voortijdige stopzetting, wordt telefonisch contact opgenomen met de familie om te screenen op bijwerkingen na het onderzoek, zoals gedefinieerd in rubriek 5.

   1.10. Randomisatie De voorgestelde studie is een farmacokinetische studie met een enkele dosis waarin twee statinegeneesmiddelen, simvastatine en pravastatine, worden vergeleken. De volgorde van toediening van de twee statines wordt voor elke deelnemer aan het onderzoek gerandomiseerd.

   De apotheek van de Children's Mercy Hospital Investigational Drug Service (IDS) is verantwoordelijk voor de randomisatieprocedure en houdt de controle over de sequentierandomisatie. Dit is een open-label studie, dus noch de onderzoekers, noch de proefpersonen zullen blind zijn voor de sequentierandomisatie.

2. Laboratoriumevaluatie 2.1. Geneesmiddel- en metabolietanalyse Na inname van een enkele statinedosis worden het overeenkomstige geneesmiddel en zijn metabolieten gekwantificeerd. Pravastatine wordt toegediend in zijn actieve, open zure vorm en heeft geen significant actieve metabolieten 27. De meest voorkomende inactieve metaboliet die in plasma wordt geïsoleerd, is 3'α-isopravastatine en wordt niet-enzymatisch primair gevormd in de zure omstandigheden van de maag 53. Daarom zullen na inname van pravastatine seriële plasmaspiegels van pravastatinezuur en 3'alfa-isopravastatine worden bepaald. (Aanvullende details over intervallen voor plasmabemonstering worden beschreven in paragraaf 1.9). Simvastatine wordt toegediend in zijn inactieve lactonvorm en ondergaat hydrolyse tot de belangrijkste actieve metaboliet, bèta-hydroxysimvastatinezuur. Minder belangrijke metabolieten zijn 6'-hydroxy-simvastatine, 3'-hydroxy-simvastatine, 3''-hydroxy-simvastatine, 6'-exomethyleen-simvastatine, 6'-hydroxymethyl-simvastatine en 6'-hydroxycarbonyl-simvastatine 25. Verscheidene van deze metabolieten, wanneer ze worden omgezet in hun zure vormen, hebben activiteit gemeld bij honden, maar lijken zich op te hopen in de gal en zijn nauwelijks detecteerbaar in plasma 54. Daarom zullen in deze studie alleen seriële plasmaspiegels van simvastatine en simvastatinezuur worden beoordeeld. (Aanvullende details over intervallen voor plasmabemonstering worden beschreven in paragraaf 5.0).

Analytische strategieën voor de bepaling van simvastatine en simvastatinezuur:

Simvastatine en simvastatinezuur zullen worden bepaald met behulp van een high-throughput salting-out assisted liquid/liquid extractie (SALLE)-methode met acetonitril en massaspectrometrie-compatibele zouten voor gelijktijdige LC-MS/MS-analyse zoals eerder beschreven55. Deze methode is uitgebreid gevalideerd volgens de FDA-richtlijnen, en wat nog belangrijker is, toont minimale onderlinge omzetting van simvastatine en simvastatinezuur aan tijdens monstervoorbereiding. Een korte schets van de werkwijze is als volgt. Plasmamonsters worden ontdooid bij 4°C in een waterbad met temperatuurregeling en tijdens de procedure op deze temperatuur gehouden om interconversie van analyten te minimaliseren. Aan een deel van het monster wordt een stabiele gedeutereerde isotoop-gelabelde interne standaard van simvastatine en simvastatinezuur (Toronto Research Chemicals) toegevoegd om stabiele isotoopverdunningsmassaspectrometrie mogelijk te maken. Het monster wordt vervolgens geëxtraheerd door de SALLE-procedure bij pH 4,5 om de onderlinge omzetting van simvastatine tussen de lacton- en zuurvorm te minimaliseren. Het extract is stabiel in de autosampler gedurende 33 uur bij 4ºC en zal binnen dit tijdsbestek worden geanalyseerd met LC-MS/MS. Monsteranalyse zal plaatsvinden op een Waters TQ-S triple quadupole massaspectrometer gekoppeld aan een Waters Acquity Ultra Performance Liquid Chromatograph (UPLC-MS-MS), gebruikmakend van de chromatografische omstandigheden (inclusief kolom) zoals eerder beschreven 55. Simvastatine en zijn interne standaard zullen worden gecontroleerd in positieve ionenmodus met behulp van respectievelijk de 450-285- en 453-285-overgangen van de methylammoniumadducten. Simvastatinezuur en zijn interne standaard worden gemeten in negatieve ionenmodus vanwege slechte ionisatie in positieve modus. Overgangen voor deze analyten zijn 435-319 en 438-319. Alle plasmamonsters worden voor elk bemonsteringstijdsinterval in duplo uitgevoerd om de geldigheid te garanderen. Het resterende plasma dat niet in de analyse wordt gebruikt, wordt in het laboratorium voor klinische farmacologie opgeslagen in speciale vriezers/koelkasten, zoals beschreven in de CPR-repository. Het gebruik van deze monsters voor verder onderzoek is ter beoordeling van de CPR-directeur, zoals uiteengezet in het CPR-protocol (CMH IRB# 12040220).

Analytische strategieën voor de bepaling van pravastatine en pravastatinelacton:

Een groot aantal analytische strategieën voor de bepaling van pravastatine en pravastatinelacton is beschreven in de literatuur 56-59, maar veel hiervan zijn arbeidsintensief en niet zo snel als de methodologie die voor simvastatine wordt gepresenteerd. Vanwege de structurele overeenkomsten tussen simvastatine en pravastatine is het zeer waarschijnlijk dat de analysemethode voor simvastatine met minimale verandering kan worden aangepast voor de analyse van pravastatine en pravastatinelacton. In het onwaarschijnlijke geval dat de simvastatinemethode niet kan worden aangepast aan pravastatine- en pravastatinelactonanalyse, gebruiken we de methode van Vlckova et al 60.

3 Beoordeling van de farmacokinetiek 3.1 Farmacokinetische parameters Farmacokinetische analyses worden uitgevoerd met behulp van Kinetica versie 5.0 (Thermo Electron, Philadelphia, PA). Pravastatine-, simvastatine- en metabolietplasmaconcentratie vs. tijdgegevens zullen curve-fit zijn met behulp van een peeling-algoritme om initiële mono-exponentiële parameterschattingen te genereren. Definitieve schattingen van de terminale eliminatiesnelheidsconstante (delta z) zullen worden bepaald op basis van een iteratief, lineair kleinste kwadraten regressie-algoritme. Er zal een modelonafhankelijke benadering worden gebruikt en de van belang zijnde parameters zullen als volgt worden bepaald. Individuele Cmax en Tmax worden verkregen door direct onderzoek van het plasmaconcentratie versus tijdprofiel. De oppervlakte onder de curve van de plasmaconcentratie versus de tijd tijdens de bemonsteringsperiode (AUC0-n) zal worden berekend met behulp van de gemengde log-lineaire methode, waarbij n verwijst naar de uiteindelijke bemonsteringstijd met kwantificeerbare geneesmiddel- of metabolietconcentraties. Extrapolatie van de AUC naar oneindig (AUC0-oneindig) zal worden bereikt door de optelling van AUC0-n + Cpn/delta z, waarbij Cpn de laatst waarneembare plasmaconcentratie is, berekend uit de curve fit van de terminale helling van de plasmaconcentratie vs. tijdcurve en delta z is de schijnbare terminale eliminatiesnelheidsconstante. Absorptie- en eliminatiehalfwaardetijd (t½) wordt berekend op basis van het begin- en eindgedeelte van de curve van de plasmaconcentratie versus de tijd voor elke analyt van belang. In het geval van metabolieten is de overeenkomstige halfwaardetijd de term die wordt gebruikt om de vorming van metabolieten aan te duiden.

4 Statistisch plan 4.1 Statistische methoden De farmacokinetische gegevens van pravastatine en simvastatine voor het studiecohort zullen in eerste instantie worden onderzocht met behulp van beschrijvende standaardstatistieken (d.w.z. rekenkundig gemiddelde, geometrisch gemiddelde, standaarddeviatie, variatiecoëfficiënt, 95% betrouwbaarheidsgrenzen). Er zal een variantieanalysemodel met herhaalde metingen worden gebruikt om behandelings-, periode- en sequentie-effecten te bepalen voor de resulterende primaire en secundaire farmacokinetische parameterschattingen. Farmacokinetische parameters die de blootstelling weergeven (Cmax, AUC0-n, AUC0-oneindig) zullen log-getransformeerd worden met behulp van de natuurlijke logaritme, de 90% betrouwbaarheidsintervallen voor het verschil in de berekende gemiddelden en de antilog van de betrouwbaarheidsgrenzen geëvalueerd tegen de pre- gevestigde bio-equivalentiecriteria zoals gedefinieerd in onze vermogensberekeningen. De geaccepteerde significantielimiet voor alle statistische analyses is alfa = 0,05.

De bijdrage van verschillende allelen aan variatie in de farmacokinetische parameters van pravastatine en simvastatine zal worden onderzocht met meervoudige regressieanalyse. De genotypeklasse (niet-dragers en dragers) wordt behandeld als onafhankelijke variabelen. Voor doel #1 zullen de farmacokinetische variabelen voor elk geneesmiddel worden vergeleken tussen niet-dragers en dragers van variante allelen met behulp van een onafhankelijke t-test. Evenzo geldt voor doelstelling #2 dat de verhouding van elke farmacokinetische parameter in dragers tot niet-dragers (bijv. AUCdrager/AUCniet-drager) voor pravastatine zal worden vergeleken met de overeenkomstige verhoudingen na toediening van simvastatine. Alle analyses worden uitgevoerd in SPSS versie 18.0 (SPSS, Chicago, IL).

4.2 Onderwerppopulatie(s) voor analyse Eerdere studies hebben aangetoond dat zeer hydrofiele statines, zoals pravastatine, afhankelijker zijn van de OATP1B1-transporter in vergelijking met meer lipofiele statines, zoals simvastatine 41, 45. Er wordt getheoretiseerd dat het stroomopwaartse promotorgebied (-11187) een meer uitgesproken invloed zou kunnen hebben op de relatie tussen genotype en fenotype, zoals gezien in de vorige pediatrische studie 49. Daarom zal onze studie worden aangedreven om een ​​dosis-blootstellingsverschil waar te nemen in -11187 allelische varianten en wildtype/wildtype met pravastatine.

Er worden naar verwachting 150 proefpersonen ingeschreven in de CPR-database die voldoen aan de opnamecriteria. De frequentie van SLCO1B1 SNP's (-11187G>A, 7-8%) uit eerdere onderzoeken bij volwassenen 61, suggereert ongeveer ~ 19-22 heterozygote proefpersonen (volgens de Hardy Weinberg-vergelijking) in het verwachte aantal deelnemers uit de CPR-database. Met een deelnamepercentage van 90%/10% uitval, zouden er zo'n 17-20 proefpersonen zijn.

Op basis van eerdere gegevens over de farmacokinetiek van pravastatine bij volwassenen in de hierboven beschreven variante allelen 45, zal een steekproefomvang van 18 in elke groep (-11187G>A genotype en wildtype controle) 80% vermogen hebben om een ​​verschil in gemiddelden van -101,0 in AUC (0-∞) (het verschil tussen een Groep 1 gemiddelde, m1, van 102,7 en een Groep 2 gemiddelde, m2, van 203,7, wat bijna een 2-voudig verschil is) ervan uitgaande dat de Groep 1 standaard deviatie, s1, is 69,1 en de standaarddeviatie van groep 2, s2, is 126,4 met behulp van een Satterthwaite t-test met twee groepen met een tweezijdig significantieniveau van 0,050.

Daarom is onze beoogde steekproefomvang 18 proefpersonen met SLCO1B1 -11187G>A-allel. Met op leeftijd en geslacht afgestemde controles is de totale steekproefomvang 36 proefpersonen.

5. Bijwerkingen Een bijwerking wordt gedefinieerd als elke onbedoelde verandering in de lichaamsstructuur (tekens) of lichaamsfunctie (symptomen), al dan niet beschouwd als geneesmiddelgerelateerd. Gedurende de gehele duur van het onderzoek zullen proefpersonen worden geïnstrueerd om alle bijwerkingen te melden. Alle bijwerkingen, hetzij vrijwillig, opgewekt of genoteerd bij lichamelijk onderzoek, zullen tijdens het onderzoek worden geregistreerd (d.w.z. vanaf het moment van toediening van de eerste dosis op dag 1 tot 1 week na voltooiing van het volledige onderzoek of terugtrekking van de proefpersoon uit het onderzoek). studie). De ernst van bijwerkingen wordt gecategoriseerd als mild, matig of ernstig volgens de richtlijnen van de FDA.

De onderzoeker zal een bepaling maken van de relatie tussen de bijwerking en het onderzoeksgeneesmiddel met behulp van een systeem met vier categorieën (niet gerelateerd, onwaarschijnlijk, verdacht en waarschijnlijk) volgens de richtlijnen van de FDA. Een ernstige bijwerking van een geneesmiddel is elke bijwerking van testmateriaal die zich voordoet bij elke dosis die resulteert in een van de door de FDA gedefinieerde uitkomsten.

Een onverwachte bijwerking is elke bijwerking waarvan de aard, ernst of frequentie niet wordt geïdentificeerd in de huidige goedgekeurde geneesmiddelenetikettering of elders in het algemene onderzoeksplan. Elke ernstige en onverwachte klinische bijwerking, al dan niet gerelateerd aan het onderzoeksgeneesmiddel, zal binnen 24 uur na kennisgeving mondeling aan de primaire onderzoekers worden gemeld.

Vervolgens wordt een meldingsformulier voor ernstige ongewenste voorvallen (SAE) ingevuld en wordt de Children's Mercy Hospital and Clinics Institutional Review Board (IRB) op de hoogte gebracht. Dit formulier zal vergezeld gaan van een verklaring van de hoofdonderzoeker waarin de details van de bijwerking worden uiteengezet. Laboratoriumrapporten en andere veiligheidsrapporten zullen worden doorgestuurd zodra ze beschikbaar zijn.

OPMERKING: De term "ernstig" wordt vaak gebruikt om de intensiteit (ernst) van een specifieke gebeurtenis te beschrijven (zoals bij een mild, matig of ernstig myocardinfarct); de gebeurtenis zelf kan echter van relatief kleine medische betekenis zijn (zoals ernstige hoofdpijn). Dit is niet hetzelfde als 'ernstig', wat gebaseerd is op de uitkomst van de deelnemer/gebeurtenis of actiecriteria die gewoonlijk worden geassocieerd met gebeurtenissen die een bedreiging vormen voor het leven of functioneren van de deelnemer. Ernst (niet intensiteit) dient als leidraad voor het definiëren van wettelijke rapportageverplichtingen.

Ethische aspecten Dit onderzoek zal worden uitgevoerd volgens de Amerikaanse en internationale standaarden van Good Clinical Practice (FDA-voorschriften 21 CFR 312 voor IND-onderzoeken en FDA-richtlijn E6) voor alle onderzoeken. Toepasselijke overheidsvoorschriften en het onderzoeksbeleid en de procedures van de University of Missouri-Kansas City/Children's Mercy Hospital and Clinics zullen ook worden gevolgd.

Dit protocol en eventuele wijzigingen zullen worden voorgelegd aan de Children's Mercy Hospital and Clinics Institutional Review Board (IRB) voor formele goedkeuring om het onderzoek uit te voeren. De beslissing van de IRB over de uitvoering van het onderzoek wordt schriftelijk aan de onderzoeker meegedeeld.

Alle proefpersonen en ouders/wettelijke voogden, indien van toepassing, krijgen een toestemmings-/instemmings-/toestemmingsformulier waarin dit onderzoek wordt beschreven en waarin voldoende informatie wordt verstrekt zodat proefpersonen een weloverwogen beslissing kunnen nemen over hun deelname aan dit onderzoek. Dit toestemmingsformulier wordt samen met het protocol ingediend ter beoordeling en goedkeuring door de IRB. Formele toestemming/toestemming/instemming zal worden verkregen, met behulp van de IRB-goedgekeurde formulieren, voordat een proefpersoon wordt onderworpen aan een onderzoeksprocedure. Het toestemmings-/toestemmings-/instemmingsformulier moet worden ondertekend door de proefpersoon of wettelijk aanvaardbare surrogaat en de door de onderzoeker aangewezen onderzoeksprofessional die de toestemming verkrijgt.