스타틴 분포

이 제안된 조사의 궁극적인 목표는 소아에서 일반적으로 사용되는 두 가지 스타틴 약물의 용량-노출 관계에 대한 주요 수송체의 유전적 변이 및 발달의 역할을 확립하는 것입니다. 이 연구는 어린이와 청소년의 스타틴 약물을 둘러싼 생리학적 반응, 임상 효능 및 중대한 부작용 위험의 변화 뒤에 있는 메커니즘을 결정하기 위한 일련의 조사 중 첫 번째 단계입니다.

연구 설계 및 방법

1. 시험 설계 1.1. 조사 물질 Pravastatin 20mg 정제(8-13세), 40mg 정제(>14세) Simvastatin 10mg 정제(8-17세), 20mg(>17세) 소아 이상지질혈증에서의 사용이 사용될 것이다. 동일한 공급원 및 로트의 프라바스타틴 및 심바스타틴이 모든 피험자에게 사용됩니다. 위에 지정된 용량은 이전 성인 및 소아 데이터 26, 28-32, 41에 따라 선택되며 프라바스타틴 및 심바스타틴에 대한 현재 라벨과 일치합니다. 미리 지정된 연령 범위 내의 고정 용량이 사용되지만, 용량 데이터는 투여 시점의 환자 체중을 기준으로 체중(mg/kg)에 대해 보정되어 분석됩니다.

1.2. 위험/이점 LDL >130mg/dl(백분위수 95%)인 모든 피험자는 스타틴 요법에 대한 현재 임상 기준과 일치하여 이 연구에 적합합니다. 이 단일 용량 약동학 연구에 참여하는 것과 관련된 위험은 연구 기사에 대한 알려진 부작용 프로필과 제한된 노출을 고려할 때 최소화될 것으로 예상됩니다. 스타틴의 가장 흔한 경미한 부작용은 두통, 근육통, 위장관 증상(복통, 소화불량, 설사, 변비)입니다. 그러나 소아에서 이러한 부작용은 위약 14, 15, 18과 동일한 빈도로 발생합니다. 드문 부작용으로는 간 트랜스아미나제 상승 및 근병증이 있지만 일반적으로 만성 치료에서 관찰됩니다. 또한, 현재까지 스타틴으로 인한 간부전 사례는 보고되지 않았습니다. 약동학 분석 및 스크리닝/안전 실험실을 위해 일련의 혈액 샘플을 채취하는 데 사용될 정맥(IV) 카테터의 배치와 관련된 작은 위험도 있습니다. 마지막으로, 참여 피험자의 기밀 손실 위험이 있습니다. PHI 및 데이터 처리를 보호하는 방법은 CMH CPR 프로토콜 섹션 4 및 5(CMH IRB# 12040220)에 구체적으로 설명되어 있습니다. 이 비치료 임상 시험과 관련된 위의 모든 위험은 최소화됩니다.

연구에서 얻은 정보가 스타틴 치료가 필요할 수 있는 더 많은 소아 환자 집단으로 일반화될 수 있을 것으로 예상되기 때문에 미래에 어린이들에게 이익이 될 수 있지만 참여 피험자에게 직접적인 이점은 없습니다. 이 연구의 목적은 이전에 연구되지 않은 환자 모집단에서 약물의 권장 용량에 따라 유전적 변이가 프라바스타틴 및 심바스타틴 혈장 농도에 어떤 영향을 미치는지 결정하는 것입니다. 따라서 이러한 지식을 바탕으로 미래의 프로토콜은 프라바스타틴 또는 심바스타틴을 복용하는 앞서 언급한 SNP를 가진 소아 피험자를 위해 효과적으로 "개인화" 투약하여 개별 환자의 효능과 안전성을 향상시킬 수 있습니다.

1.3. 연구 설계/유형 이것은 SLCO1B1 유전자(-11187)에서 하나 이상의 변이 대립유전자를 가진 환자에서 프라바스타틴과 심바스타틴의 약동학을 비교하는 이상지질혈증 환자에 대한 단일 센터, 공개 라벨, 무작위, 교차 연구입니다. 및/또는 c.521) 야생형/야생형 유전자형을 가진 환자에게.

1.4. 모집단 샘플 CPR(Cardiology Pharmacogenomics Repository)(CMH IRB# 12040220) 데이터베이스에 액세스하여 포함 기준을 충족하는 피험자를 결정합니다. 대상 모집단과 동등한 연령, 성별 및 태너 단계 일치 대조군이 확인되면 환자는 프라바스타틴 및 심바스타틴에 대한 단일 센터, 공개 라벨, 무작위, 교차, 약동학 연구에 참여하도록 초대됩니다. .

1.5. 피험자 모집 CPR에서 대상 모집단과 연령 및 성별이 일치하는 대조군이 동일하게 식별되면 예비 참가자에게 연구에 대한 정보를 제공합니다. 초기 연락은 준비된 전화 대본을 통해 이루어질 것입니다. 참여에 동의하신 분들은 스크리닝 방문을 위해 CMH 임상 연구실을 방문할 예정입니다. 이번 방문에서 환자/환자의 가족에게 연구에 대해 설명하고, 허가/동의/동의를 받고, 신체 검사(태너 병기 포함) 및 선별 실험실 테스트를 수행할 것입니다. 허가/동의/동의를 얻었고 포함 기준을 충족한 참가자는 첫 번째 연구 약물 날짜에 6~14일 이내에 CMH 임상 연구 부서로 돌아올 예정입니다.

1.6. 피험자 탈퇴 프라바스타틴 및 심바스타틴의 약동학 시험에 참여하는 것은 전적으로 자발적입니다. 정보에 입각한 허가/동의/동의 프로세스의 일부로; 피험자는 언제든지 허가/동의/동의를 철회할 수 있음을 알립니다. 언제든지 연구 대상자가 연구와 관련된 사회적, 철학적, 종교적 또는 가족 문제가 있는 경우 허가/동의/동의를 철회할 수 있습니다.

연구 대상자 또는 승인된 제3자(PCP)는 언제든지 허가/동의/동의를 철회할 수 있습니다. 허가/동의/동의 철회 요청은 구두 또는 서면으로 할 수 있으며 연구 담당자에게 전달될 수 있습니다(허가/동의/동의 양식에 표시된 대로). 연구 담당자는 연구 피험자의 의지를 존중하고 연구 피험자가 개인의 성실성이나 의학적 평가/치료를 타협하지 않고 철회할 수 있도록 적절한 조치를 취할 것입니다. 샘플 또는 데이터의 일부 수집 후 계속하기 위한 허가/동의/동의가 철회되는 경우 기존 데이터만 분석 및 표로 작성됩니다. 피험자의 지속적인 참여가 예상치 못한 위험(예: 약물 투여 후 늦게 발병하는 과민 반응)의 생성과 관련될 수 있다고 조사관이 판단하는 경우, 피험자는 조사자에 의해 연구에서 제외될 수 있습니다. 연구 기사).

1.7. 피험자 연구 방문 연구에는 총 3번의 방문이 포함됩니다. 1회의 스크리닝 방문 및 2회의 약물 연구 당일 방문.

스크리닝 방문 (약 1시간) -스크리닝 방문을 위해 도착하면 참여 피험자 및 해당되는 경우 피험자의 부모/법적 보호자와 함께 연구를 심도 있게 검토합니다. 허가/동의/동의 양식을 검토하고 모든 질문에 답하고 우려 사항을 해결할 수 있는 충분한 시간이 제공됩니다. 참여에 동의하면 허가/동의/동의 양식에 서명합니다.

-허가/동의/동의에 따라 스크리닝 랩이 추첨됩니다. 환자가 이 시간에 연구 실험실을 완료할 수 없는 경우, 연구 약물의 날 #1 최소 1일 전에 이러한 연구를 수행하도록 시간이 정해질 것입니다. 실험실 평가는 다음으로 구성됩니다.

1. 연구 화학 패널(나트륨, 칼륨, 염화물, 이산화탄소, 음이온차, 칼슘, 인, 마그네슘, 포도당, BUN, 크레아티닌, 총 단백질, 알부민, 빌리루빈, ALT, AST, 알칼리성 포스파타제, GGT, LDH, 콜레스테롤, 요산 및 트리글리세라이드) (노란색 링 젤 튜브가 있는 민트 그린 또는 레드 탑의 3mL 혈액)
2. 감별을 통한 전체 혈구 수(3mL EDTA 라벤더 탑 튜브에서 1mL 또는 마이크로테이너에서 250uL)
3. 크레아틴 포스포키나아제(골드 링이 있는 젤 민트 그린 또는 레드 탑에 0.2ml)

4. C-반응성 단백질(옐로우 링 젤이 포함된 민트 그린 또는 레드 상단 튜브에 혈액 1ml 또는 EDTA).

   -환자가 현재 스타틴을 복용하고 있는 경우 전체 연구가 완료될 때까지 이 약제를 중단하도록 요청받을 것입니다.

   -마지막으로, 후속 학습일의 일정은 이번 방문에서 이루어집니다. 연구 약물의 날 #1은 스크리닝 방문 후 6일 및 최대 14일로 예정됩니다. 연구 약물의 날 #2는 연구 약물의 날 #1 이후 6일 및 최대 14일로 예정됩니다.

   약물 연구 1일차(약 10시간) - 아동 자비 병원 임상 연구실에 도착하면 피험자는 태너 병기를 포함한 선별 신체 검사를 받게 됩니다. 여성의 경우 베타-인간 융모막 성선 자극 호르몬 임신 검사를 위해 소변 검체를 채취합니다.

   - 일단 참여가 허가되면, 피험자는 연구의 약동학 목표를 지원하기 위해 반복 혈액 샘플링을 목적으로 손이나 팔뚝의 말초 정맥에 내재하는 실라스틱 캐뉼라(21 또는 24 Ga)를 갖게 됩니다. 이 캐뉼라의 개통성은 헤파린 처리 식염수의 멸균 용액을 사용하여 연구 기간 내내 유지됩니다.

   -심바스타틴 또는 프라바스타틴의 단일 경구 투여량은 하룻밤 금식 후 150ml의 수돗물과 함께 섭취됩니다. 투여된 스타틴의 순서는 두 번의 연구 방문 사이에 무작위로 배정됩니다. 연구 물품 투여 후 2시간 동안, 피험자는 단식을 유지하고 소량의 물만 허용합니다. 스타틴 투여 후 2시간 후에 표준 연령에 맞는 심장 건강식을 제공하고 연구일 오후에 간식을 제공합니다. 물은 임의로 허용됩니다.

   • 환자가 연구 약물 투여일 #1의 섭취 후 2시간 이내에 토하는 경우, 환자는 당일 연구에서 제외되고 일정이 재조정됩니다. 피험자는 스크리닝 방문 후 최대 14일까지 일정이 변경됩니다. 원래 스크리닝 실험실에서 14일 이내에 일정을 변경할 수 없는 경우 실험실은 그날 다시 추첨됩니다. 환자가 연구 약물의 날 #2 섭취 후 2시간 이내에 토하는 경우, 해당 환자는 당일 연구에서 제외되고 일정이 변경됩니다. 피험자는 연구 약물의 날 #1 후 6일 및 최대 14일까지 일정을 변경할 수 있습니다. 연구 약물의 날 #1 이후 14일 이상 21일 이하가 경과한 경우, 피험자는 일정을 변경할 수 있지만 반복된 스크리닝 실험실을 수행해야 합니다.
   • 일련의 정맥 혈액 샘플(각각 1.5ml)을 유치 정맥 캐뉼라에서 채취하여 섭취 전(시간 0) 및 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 섭취 후 6시간 및 8시간. 내재하는 캐뉼라의 개방성이 손실된 경우, 이를 배치하거나 대안적으로 연구 대상자의 요구에 따라 멸균 정맥 천자에 의해 나머지 혈액 샘플을 얻을 수 있습니다. 샘플을 채취한 후 칼륨 EDTA가 들어 있는 유리관에 넣고 반복적으로 뒤집으면서 부드럽게 섞습니다. 그런 다음 즉시 600g(~2000RPM)에서 총 10분 동안 4ºC에서 원심분리하고 즉시 얼음 수조에 넣어 임상 약리학 실험실로 이송하여 처리합니다. 시간 0 샘플의 세포 성분은 향후 백혈구 DNA 분리를 위해 보관됩니다. 연구의 약동학적 목적을 지원하기 위해 얻은 각 반복 혈액 샘플의 혈장 성분은 수동 흡인에 의해 제거되고 -80ºC에 배치될 라벨이 붙은 폴리프로필렌 냉동 바이알로 옮겨져 분석될 때까지 보관됩니다.
   • 투여 후 8시간 샘플을 채취한 후 연구 안전 실험실을 위한 혈액(5.2ml)을 채취하고 IV 캐뉼라를 제거한 후 약물 연구 #2일이 끝난 후 환자를 임상 약리학 병동에서 퇴원시킵니다. 연구 대상 및/또는 대상의 부모(들)에게 확인되었습니다.

   약물 연구일 #2(약 10시간) - 첫 번째 약물 섭취일(휴약 기간) 후 최소 6일에서 최대 14일 후, 피험자는 또 다른 단일 용량 약동학을 위해 CMH 임상 연구 부서로 다시 보내집니다. 공부하다. 신체 검사 및 말초 IV 캐뉼라 삽입 후, 첫 번째 약물 연구일에 투여되지 않은 대체 스타틴이 하룻밤 금식 후 수돗물 150ml와 함께 제공됩니다. 동일한 혈액 샘플링 방식이 연구일 #1에 대해 기술된 바와 같이 사용될 것이다. 연구 안전 검사실을 위한 혈액은 마지막 약물 수준 샘플을 채취한 후 채취하고 환자는 CMH 임상 연구 부서에서 퇴원합니다. 전체 연구에 필요한 혈액의 총량은 다음 표에 요약되어 있습니다.

   연구일 혈액 스크리닝 방문 횟수 5.2ml (스크리닝 실험실) 약물 연구 #1일 13.5ml (PK 연구 실험실) 5.2ml (안전 실험실) 약물 연구 #2 13.5ml (PK 연구 실험실) 5.2ml (안전 실험실)

   총 42.6ml (1달간)

   약물 연구 2일차 완료 후 1주일 또는 조기 철회의 경우, 섹션 5에 정의된 연구 후 부작용을 선별하기 위해 가족에게 전화로 연락할 것입니다.

   1.10. 무작위화 제안된 연구는 두 가지 스타틴 약물인 심바스타틴과 프라바스타틴을 비교하는 단일 용량 약동학 연구입니다. 두 스타틴의 투여 순서는 각 연구 참가자에 대해 무작위로 지정됩니다.

   Children's Mercy Hospital 시험약 서비스(IDS) 약국은 무작위화 절차를 책임지고 서열 무작위화에 대한 통제를 유지할 것입니다. 이것은 개방형 라벨 연구이므로 연구자나 피험자 모두 시퀀스 무작위화에 대해 눈이 멀게 됩니다.

2. 실험실 평가 2.1. 약물 및 대사체 분석 단일 스타틴 용량을 섭취한 후 해당 약물과 그 대사체가 정량화됩니다. 프라바스타틴은 활성, 개방 산성 형태로 투여되며 유의미한 활성 대사 산물이 없습니다 27. 혈장에서 분리되는 가장 일반적인 비활성 대사산물은 3'α-isopravastatin이며 이것은 위의 산성 조건에서 비효소적으로 일차적으로 형성됩니다53. 따라서, 프라바스타틴 섭취 후, 프라바스타틴 산 및 3'알파-이소프라바스타틴의 일련의 혈장 수준을 평가할 것입니다. (혈장 샘플링 간격에 대한 추가 세부 사항은 섹션 1.9에 요약되어 있습니다). 심바스타틴은 비활성 락톤 형태로 투여되며 베타-히드록시 심바스타틴산인 주요 활성 대사물로 가수분해됩니다. 미량 대사산물은 6'-하이드록시-심바스타틴, 3'하이드록시-심바스타틴, 3''-하이드록시-심바스타틴, 6'엑소메틸렌-심바스타틴, 6'-하이드록시메틸-심바스타틴 및 6'-하이드록시카보닐-심바스타틴 25입니다. 이러한 대사 산물 중 일부는 산 형태로 전환되었을 때 개에서 활동을 보고했지만 담즙에 축적되어 혈장에서 거의 검출되지 않는 것으로 보입니다 54. 따라서 이 연구에서는 심바스타틴과 심바스타틴산의 일련의 혈장 수치만 평가할 것입니다. (혈장 샘플링 간격에 대한 추가 세부 사항은 섹션 5.0에 설명되어 있습니다.)

심바스타틴 및 심바스타틴 산 측정을 위한 분석 전략:

심바스타틴 및 심바스타틴 산은 이전에 설명한 바와 같이 동시 LC-MS/MS 분석을 위해 아세토니트릴 및 질량 분석법 호환 염과 함께 고처리량 염석 보조 액체/액체 추출(SALLE) 방법을 사용하여 결정됩니다55. 이 방법은 FDA 지침에 따라 광범위하게 검증되었으며, 더 중요한 것은 샘플 준비 중에 심바스타틴과 심바스타틴 산의 최소 상호 변환을 입증합니다. 방법에 대한 간략한 개요는 다음과 같습니다. 혈장 샘플은 온도 조절 수조에서 4ºC로 해동되고 분석물 상호 변환을 최소화하기 위해 절차 동안 이 온도에서 유지됩니다. 시료의 분취량에 심바스타틴 및 심바스타틴산(Toronto Research Chemicals)의 안정한 중수소화 동위원소 표지 내부 표준을 첨가하여 안정 동위원소 희석 질량 분석법을 허용합니다. 샘플은 pH 4.5에서 SALLE 절차에 의해 추출되어 락톤과 산 형태 사이의 심바스타틴 상호 변환을 최소화합니다. 추출물은 4ºC에서 33시간 동안 자동 시료 주입기에서 안정하며 이 기간 내에 LC-MS/MS로 분석됩니다. 샘플 분석은 Waters Acquity Ultra Performance Liquid Chromatograph(UPLC-MS-MS)에 연결된 Waters TQ-S 삼중 사중극자 질량 분석기에서 이전에 설명한 대로 크로마토그래피 조건(컬럼 포함)을 활용하여 수행됩니다55. 심바스타틴과 그 내부 표준은 각각 메틸 암모늄 부가물의 450-285 및 453-285 전이를 활용하여 양이온 모드에서 모니터링됩니다. Simvastatin acid와 그 내부 표준물질은 양성 모드에서 이온화가 불량하기 때문에 음이온 모드에서 측정됩니다. 이러한 분석 물질의 전환은 435-319 및 438-319입니다. 모든 혈장 샘플은 유효성을 보장하기 위해 각 샘플링 시간 간격에 대해 이중으로 실행됩니다. 분석에 사용되지 않은 나머지 혈장은 CPR 저장소에 설명된 대로 임상 약리학 실험실의 전용 냉동고/냉장고에 보관됩니다. 추가 연구를 위한 이러한 샘플의 사용은 CPR 프로토콜(CMH IRB# 12040220)에 설명된 대로 CPR 책임자의 재량에 따릅니다.

프라바스타틴 및 프라바스타틴 락톤 측정을 위한 분석 전략:

프라바스타틴 및 프라바스타틴 락톤 측정을 위한 많은 수의 분석 전략이 문헌 56-59에 기술되어 있지만, 이들 중 다수는 노동 집약적이며 심바스타틴에 대해 제시된 방법론만큼 처리량이 높지 않습니다. 심바스타틴과 프라바스타틴 사이의 구조적 유사성으로 인해 심바스타틴에 대한 분석 방법은 최소한의 변화로 프라바스타틴과 프라바스타틴 락톤의 분석에 적용될 수 있을 가능성이 높습니다. 만일 심바스타틴 방법이 프라바스타틴 및 프라바스타틴 락톤 분석에 적용될 수 없는 경우, Vlckova et al 60이 제시한 방법을 활용할 것입니다.

3 약동학 평가 3.1 약동학 매개변수 약동학 분석은 Kinetica 버전 5.0(Thermo Electron, Philadelphia, PA)을 사용하여 수행됩니다. 프라바스타틴, 심바스타틴 및 대사체 혈장 농도 대 시간 데이터는 초기 단일 지수 매개변수 추정치를 생성하기 위해 필링 알고리즘을 사용하여 곡선 맞춤이 됩니다. 최종 제거율 상수(델타 z)의 최종 추정치는 반복적인 선형 최소 제곱 회귀 알고리즘에서 결정됩니다. 모델 독립적인 접근 방식이 사용되며 관심 매개변수는 다음과 같이 결정됩니다. 개별 Cmax 및 Tmax는 혈장 농도 대 시간 프로필을 직접 검사하여 얻을 수 있습니다. 샘플링 기간 동안 혈장 농도 대 시간 곡선 아래 면적(AUC0-n)은 혼합 로그 선형 방법을 사용하여 계산되며 여기서 n은 정량화 가능한 약물 또는 대사 산물 농도가 있는 최종 샘플링 시간을 나타냅니다. AUC를 무한대(AUC0-무한대)로 외삽하는 것은 AUC0-n + Cpn/델타 z의 합계에 의해 달성될 것이며, 여기서 Cpn은 혈장 농도 대 혈장 농도의 말단 기울기의 곡선 맞춤으로부터 계산된 마지막으로 관찰 가능한 혈장 농도입니다. 시간 곡선 및 델타 z는 명백한 최종 제거 속도 상수입니다. 흡수 및 제거 반감기(t½)는 각 관심 분석물에 대한 혈장 농도 대 시간 곡선의 초기 및 말단 부분에서 계산됩니다. 대사산물의 경우, 해당 반감기는 대사산물 형성을 나타내는 데 사용되는 기간입니다.

4 통계 계획 4.1 통계 방법 연구 코호트에 대한 프라바스타틴 및 심바스타틴 약동학 데이터는 처음에 표준 기술 통계(즉, 산술 평균, 기하 평균, 표준 편차, 변동 계수, 95% 신뢰 한계)를 사용하여 조사됩니다. 결과적인 1차 및 2차 약동학 매개변수 추정치에 대한 치료, 기간 및 순서 효과를 결정하기 위해 분산 모델의 반복 측정 분석이 사용될 것입니다. 노출을 반영하는 약동학적 매개변수(Cmax, AUC0-n, AUC0-무한대)는 자연 로그, 계산된 평균의 차이에 대한 90% 신뢰 구간 및 사전에 대해 평가된 신뢰 한계의 역로그를 사용하여 로그 변환됩니다. 검정력 계산에 정의된 생물학적 동등성 기준을 확립했습니다. 모든 통계 분석에 허용되는 유의 한계는 알파 = 0.05입니다.

프라바스타틴 및 심바스타틴의 약동학 파라미터의 변이에 대한 상이한 대립형질의 기여도를 다중 회귀 분석으로 조사할 것이다. 유전자형 클래스(비보인자 및 보인자)는 독립 변수로 취급됩니다. 목적 #1을 위해, 독립적인 t-테스트를 ​​사용하여 변이 대립유전자의 비보인자와 보인자 간에 각 약물에 대한 약동학 변수를 비교합니다. 유사하게, 목표 #2의 경우, 담체 대 비담체(예: 프라바스타틴에 대한 AUC캐리어/AUC비-캐리어)는 심바스타틴 투여 후 상응하는 비율과 비교될 것이다. 모든 분석은 SPSS 버전 18.0(SPSS, Chicago, IL)에서 수행됩니다.

4.2 분석을 위한 대상 모집단 이전 연구에서는 프라바스타틴과 같은 친수성이 높은 스타틴이 심바스타틴과 같은 보다 친유성인 스타틴에 비해 OATP1B1 수송체에 더 의존하는 것으로 나타났습니다 41, 45. 업스트림 프로모터 영역(-11187)이 이전 소아과 연구에서 볼 수 있듯이 유전자형-표현형 관계에 더 뚜렷한 영향을 미칠 수 있다는 이론이 있습니다49. 따라서 본 연구는 -11187 대립형질 변이체와 프라바스타틴을 사용한 야생형/야생형에서 용량-노출 차이를 관찰하기 위해 강화될 것입니다.

포함 기준을 충족하는 CPR 데이터베이스에 150명의 피험자가 등록될 것으로 예상됩니다. 이전 성인 연구 61에서 SLCO1B1 SNP의 빈도(-11187G>A, 7-8%)는 CPR 데이터베이스의 예상 참가자 수에서 약 ~19-22명의 이형접합 대상(Hardy Weinberg Equation에 따름)을 제안합니다. 참여율 90%/탈퇴율 10%인 경우 ~17-20명의 피험자가 있을 것입니다.

위에서 설명한 45개의 변이 대립 유전자에서 프라바스타틴의 성인 약동학에 대한 이전 데이터를 기반으로 각 그룹(-11187G>A 유전자형 및 야생형 대조군)에서 18명의 샘플 크기는 그룹 1 표준이 편차 s1은 69.1이고 그룹 2 표준 편차 s2는 양측 유의 수준이 0.050인 2그룹 Satterthwaite t-검정을 사용하여 126.4입니다.

따라서 우리의 목표 샘플 크기는 SLCO1B1 -11187G>A 대립유전자를 가진 18명의 피험자입니다. 연령과 성별이 일치하는 대조군을 사용하면 총 표본 크기는 36명입니다.

5. 유해 사례 유해 사례는 약물 관련 여부에 관계없이 신체 구조(징후) 또는 신체 기능(증상)의 의도하지 않은 변화로 정의됩니다. 전체 연구 기간 동안 피험자는 모든 유해 사례를 보고하도록 지시받을 것입니다. 자원자, 유도 또는 신체 검사에서 기록된 모든 유해 사례는 연구 전반에 걸쳐 기록될 것입니다(즉, 1일째의 첫 번째 용량 투여 시점부터 전체 연구 완료 후 최대 1주까지 또는 피험자가 연구에서 제외됨). 공부하다). 부작용의 중증도는 FDA 지침에 따라 경증, 중등도 또는 중증으로 분류됩니다.

연구자는 FDA 가이드라인에 따라 4개 범주 시스템(관련 없음, 가능성 없음, 의심됨 및 가능성 있음)을 사용하여 연구 약물에 대한 부작용의 관계를 결정할 것입니다. 심각한 약물 부작용 경험은 FDA가 정의한 결과를 초래하는 모든 용량에서 발생하는 모든 부작용 시험 물질 사건입니다.

예상치 못한 이상반응은 현재 승인된 약물 라벨링 또는 일반 시험 계획의 다른 곳에서 특성, 심각성 또는 빈도에서 확인되지 않은 이상반응입니다. 연구 약물과 관련이 있는지 여부에 관계없이 모든 심각하고 예상하지 못한 부작용은 통지 후 24시간 이내에 1차 조사자에게 구두로 보고됩니다.

그 후, 심각한 부작용(SAE) 보고서 양식이 작성되고 Children's Mercy Hospital 및 Clinics Institutional Review Board(IRB)에 통보됩니다. 부작용의 세부 사항을 요약한 주임 조사자의 진술이 이 양식과 함께 제공됩니다. 실험실 보고서 및 기타 안전 보고서는 사용 가능한 대로 전달됩니다.

참고: "중증"이라는 용어는 종종 특정 사건의 강도(심각도)를 설명하는 데 사용됩니다(경증, 중등도 또는 중증 심근 경색). 그러나 그 사건 자체는 비교적 경미한 의학적 중요성(예: 심각한 두통)일 수 있습니다. 이것은 일반적으로 참가자의 생명이나 기능에 위협이 되는 사건과 관련된 참가자/사건 결과 또는 행동 기준을 기반으로 하는 "심각한" 것과는 다릅니다. 심각성(강도가 아님)은 규제 보고 의무를 정의하는 지침 역할을 합니다.

윤리적 측면 이 연구는 모든 연구에 대해 미국 및 국제 임상시험기준(IND 연구에 대한 FDA 규정 21 CFR 312 및 FDA 지침 E6)에 따라 수행됩니다. 해당 정부 규정 및 미주리 대학교-캔자스 시티/어린이 머시 병원 및 클리닉 연구 정책 및 절차도 준수합니다.

이 프로토콜과 모든 수정 사항은 연구 수행을 위한 공식 승인을 위해 Children's Mercy Hospital 및 Clinics Institutional Review Board(IRB)에 제출됩니다. 연구 수행에 관한 IRB의 결정은 조사자에게 서면으로 전달됩니다.

모든 피험자와 부모/법적 보호자는 해당되는 경우 이 연구를 설명하고 피험자가 이 연구 참여에 대해 정보에 입각한 결정을 내릴 수 있도록 충분한 정보를 제공하는 허가/동의/동의 양식을 제공받습니다. 이 동의서는 IRB의 검토 및 승인을 위해 프로토콜과 함께 제출됩니다. 피험자가 연구 절차에 제출되기 전에 IRB 승인 양식을 사용하여 정식 동의/허가/동의를 얻습니다. 동의서/허가서/동의서에는 피험자 또는 법적으로 허용되는 대리인이 서명하고 동의를 얻은 연구자가 지정한 연구 전문가가 서명해야 합니다.