Statiinien jakelu

Tämän ehdotetun tutkimuksen perimmäisenä tavoitteena on selvittää geneettisen variaation ja kehityksen rooli keskeisissä kuljettajissa kahden yleisesti käytetyn statiinilääkkeen annos-altistussuhteessa lapsilla. Tämä tutkimus on ensimmäinen vaihe tutkimussarjassa, jonka tarkoituksena on määrittää fysiologisen vasteen, kliinisen tehon ja merkittävien haittavaikutusriskien taustalla olevat mekanismit, jotka ympäröivät statiinilääkkeitä lapsilla ja nuorilla.

Tutkimuksen suunnittelu ja menetelmät

1. Kokeilusuunnittelu 1.1. Tutkimusaineet Pravastatiini 20 mg tabletti (ikä 8-13 vuotta), 40 mg tabletti (> 14 vuotta) Simvastatin 10 mg tabletti (ikä 8-17), 20 mg (> 17 vuotta) Pravastatiinin ja simvastatiinin kaupalliset tarvikkeet, jotka ovat FDA:n hyväksymiä käytetään lasten dyslipidemian hoitoon. Pravastatiinia ja simvastatiinia samasta lähteestä ja erästä käytetään kaikille koehenkilöille. Yllä mainitut annokset on valittu aikaisempien aikuisten ja lasten tietojen 26, 28-32, 41 mukaan ja ne ovat yhdenmukaisia ​​nykyisten pravastatiinin ja simvastatiinin merkintöjen kanssa. Vaikka käytetään kiinteitä annoksia ennalta määrätyllä ikäalueella, annostiedot analysoidaan painon (mg/kg) mukaan korjattuna potilaan painon perusteella annosteluhetkellä.

1.2. Riski/hyöty Kaikki koehenkilöt, joiden LDL > 130 mg/dl (95 % prosenttipiste), ovat kelvollisia tähän tutkimukseen, mikä vastaa statiinihoidon nykyisiä kliinisiä kriteerejä. Tähän kerta-annoksen farmakokineettiseen tutkimukseen osallistumiseen liittyvien riskien odotetaan olevan minimaalisia, kun otetaan huomioon tutkimusartikkelien tunnettu haittavaikutusprofiili ja myös rajoitettu altistus. Statiinien yleisimmät lievät haittavaikutukset ovat päänsärky, lihaskipu ja maha-suolikanavan oireet (vatsakipu, dyspepsia, ripuli, ummetus). Lapsilla näitä haittavaikutuksia esiintyy kuitenkin yhtä usein kuin lumelääkettä 14, 15, 18. Harvinaisia ​​haittavaikutuksia ovat maksan transaminaasiarvojen nousu ja myopatia, mutta niitä havaitaan yleensä kroonisessa hoidossa. Lisäksi statiinien aiheuttamia maksan vajaatoimintatapauksia ei ole tähän mennessä raportoitu 52. Suonensisäisen (IV) katetrin sijoittamiseen liittyy myös pieni riski, jota käytetään ottamaan sarjaverinäytteitä farmakokineettistä analyysiä ja seulonta-/turvalaboratoriota varten. Lopuksi on olemassa riski, että osallistuvat aiheet menettävät luottamuksellisuuden. Menetelmät PHI:n ja tietojen käsittelyn suojaamiseksi on kuvattu erityisesti CMH CPR -protokollan osissa 4 ja 5 (CMH IRB# 12040220). Kaikki yllä mainitut tähän ei-terapeuttiseen kliiniseen tutkimukseen liittyvät riskit ovat minimaalisia.

Siitä ei ole suoraa hyötyä osallistuville koehenkilöille, vaikka siitä voi olla hyötyä lapsille tulevaisuudessa, koska on odotettavissa, että tutkimuksesta saatava tieto voidaan yleistää suurempaan joukkoon lapsipotilaita, jotka saattavat tarvita statiinihoitoa. Tutkimuksen tarkoituksena on selvittää, miten geneettinen vaihtelu vaikuttaa pravastatiinin ja simvastatiinin plasmapitoisuuksiin suositeltujen lääkeannosten jälkeen potilaspopulaatiossa, jota ei ole aiemmin tutkittu. Näin ollen tällä tiedolla voitaisiin myöhemmin kehittää tulevia protokollia, joilla voidaan tehokkaasti "personoida" annostus lapsipotilaille, joilla on edellä mainitut SNP:t, jotka käyttävät pravastatiinia tai simvastatiinia, mikä parantaa tehoa ja turvallisuutta yksittäisen potilaan kohdalla.

1.3. Tutkimuksen suunnittelu/tyyppi Tämä on yksikeskus, avoin, satunnaistettu, ristikkäinen tutkimus dyslipidemiapotilailla, jossa verrataan pravastatiinin ja simvastatiinin farmakokinetiikkaa potilailla, joilla on suurempi tai yhtä suuri kuin yksi varianttialleeli SLCO1B1-geenissä (-11187). ja/tai c.521) potilaille, joilla on villityypin/villityypin genotyyppi.

1.4. Populaationäyte CMH Cardiology Pharmacogenomics Repository (CPR) (CMH IRB# 12040220) -tietokanta otetaan käyttöön sisällyttämiskriteerit täyttävien koehenkilöiden määrittämiseksi. Kun kohdepopulaatio ja yhtä suuri joukko iän, sukupuolen ja Tanner-vaiheen kanssa yhteensopivia kontrolleja on tunnistettu, potilaat kutsutaan osallistumaan yhteen keskustutkimukseen, avoimeen, satunnaistettuun, risteävään, pravastatiinin ja simvastatiinin farmakokineettiseen tutkimukseen. .

1.5. Kohteen rekrytointi Kun kohdepopulaatio ja yhtä suuri joukko iän ja sukupuolen mukaisia ​​kontrolleja on tunnistettu elvytystutkimuksesta, mahdollisille osallistujille tiedotetaan tutkimuksesta. Ensimmäinen yhteydenotto tapahtuu valmiin puhelinkäsikirjoituksen avulla. Ne, jotka suostuvat osallistumaan, järjestetään CMH:n kliinisen tutkimusyksikön seulontakäynnille. Tällä käynnillä tutkimuksesta selvitetään potilaan/potilaan perheelle, hankitaan lupa/suostumus, suoritetaan fyysinen tarkastus (mukaan lukien Tanner-vaiheen mittaus) ja seulontalaboratoriokoe. Osallistujat, joille on saatu lupa/suostumus ja osallistumiskriteerit täyttyvät, tulee palata CMH:n kliiniseen tutkimusyksikköön 6–14 päivän kuluessa ensimmäistä tutkimuslääkepäivää varten.

1.6. Potilaiden vetäytyminen Pravastatiinin ja simvastatiinin farmakokineettiseen tutkimukseen osallistuminen on täysin vapaaehtoista. osana tietoon perustuvaa lupa-/hyväksyntä-/suostumusprosessia; koehenkilöille kerrotaan, että he voivat peruuttaa luvan/suostumuksen/suostumuksen milloin tahansa. Jos opiskelijoilla on milloin tahansa tutkimukseen liittyviä sosiaalisia, filosofisia, uskonnollisia tai perheeseen liittyviä huolenaiheita, he voivat päättää peruuttaa luvan/suostumuksen/suostumuksen.

Tutkimushenkilö tai valtuutettu kolmas osapuoli (PCP) voi peruuttaa luvan/suostumuksen/suostumuksen milloin tahansa. Pyyntö luvan/suostumuksen/suostumuksen peruuttamisesta voidaan tehdä suullisesti tai kirjallisesti ja osoittaa opintohenkilöstölle (lupa/suostumus/suostumuslomakkeen mukaisesti). Tutkimushenkilöstö ryhtyy tarvittaviin toimenpiteisiin kunnioittaakseen tutkittavan tahtoa ja varmistaakseen, että tutkittava voi vetäytyä ilman, että hän vaarantuu henkilökohtaisessa koskemattomuudessa tai lääketieteellisessä arvioinnissa/hoidossa. Jos lupa/hyväksyntä/suostumus jatkamiseen peruutetaan näytteiden tai tietojen osittaisen keräämisen jälkeen, vain olemassa olevat tiedot analysoidaan ja taulukoidaan. Tutkijat voivat vetää tutkittavan pois tutkimuksesta, jos tutkijoiden harkinnan mukaan koehenkilön jatkuva osallistuminen saattaa liittyä odottamattomien riskien syntymiseen (esim. myöhään alkavaan yliherkkyysreaktioon lääkkeen antamisen jälkeen). tutkimusartikkeli).

1.7. Aiheopintovierailut Tutkimukseen sisältyy yhteensä kolme käyntiä. Yksi seulontakäynti ja 2 huumetutkimuspäiväkäyntiä.

Seulontakäynti (noin 1 tunti) - Seulontakäynnille saavuttuaan tutkimusta tarkastellaan perusteellisesti osallistuvan koehenkilön ja tutkittavan vanhempien/laillisen huoltajan kanssa tarvittaessa. Heille annetaan riittävästi aikaa tarkistaa lupa-/suostumus-/suostumuslomake, saada vastaus kaikkiin kysymyksiin ja käsitellä huolenaiheita. Jos he suostuvat osallistumaan, he allekirjoittavat lupa-/hyväksyntä-/suostumuslomakkeen.

-Seulontalaboratoriot arvotaan luvan/suostumuksen/suostumuksen jälkeen. Jos potilas ei pysty suorittamaan tutkimuslaboratorioita tähän aikaan, sovitaan aika, jolloin ne suoritetaan vähintään 1 päivä ennen tutkimuslääkepäivää 1. Laboratorioarviointi koostuu seuraavista asioista.

1. Tutkimuskemian paneeli (natrium, kalium, kloridi, hiilidioksidi, anioniväli, kalsium, fosfori, magnesium, glukoosi, BUN, kreatiniini, kokonaisproteiini, albumiini, bilirubiini, ALT, AST, alkalinen fosfataasi, GGT, LDH, virtsakolesteroli ja triglyseridi) (3 ml verta mintunvihreässä tai punaisessa yläosassa keltaisella rengasgeeliputkella)
2. Täydellinen verenkuva erotusmittarilla (1 ml 3 ml EDTA-laventeliputkessa tai 250 ul mikrotainerissa)
3. Kreatiinifosfokinaasi (0,2 ml geelimäisessä mintunvihreässä tai punaisessa toppissa kultasormuksella)

4. C-reaktiivinen proteiini (1 ml verta mintunvihreässä tai punaisessa putkessa keltaisella rengasgeelillä tai EDTA).

   -Jos potilas käyttää parhaillaan statiinia, häntä pyydetään lopettamaan tämän lääkkeen käyttö, kunnes koko tutkimus on saatu päätökseen.

   - Lopulta seuraavien opintopäivien aikataulut tehdään tällä vierailulla. Tutkimuslääkepäivä #1 ajoitetaan 6 päivää ja enintään 14 päivää seulontakäynnin jälkeen. Tutkimuslääkepäivä #2 ajoitetaan 6 päivää ja enintään 14 päivää tutkimuslääkepäivän #1 jälkeen.

   Lääketutkimuspäivä 1 (noin 10 tuntia) - Saavuttuaan Children's Mercy Hospital -sairaalan kliiniseen tutkimusyksikköön, koehenkilölle tehdään seulontafyysinen tarkastus, joka sisältää Tanner-vaiheen. Naisille otetaan virtsanäyte ihmisen koriongonadotropiinin beeta-raskaustestiä varten.

   -Kun tutkittavalla on lupa osallistua, hänelle asetetaan pysyvä, silastinen kanyyli (21 tai 24 Ga) käteen tai käsivarteen perifeeriseen laskimoon toistuvaa verinäytteitä varten tutkimuksen farmakokineettisten tavoitteiden tukemiseksi. Tämän kanyylin läpinäkyvyys säilyy koko tutkimusjakson ajan käyttämällä steriiliä heparinisoitua suolaliuosta.

   -Yön yli paaston jälkeen nautitaan kerta-annos joko simvastatiinia tai pravastatiinia 150 ml:n kanssa vesijohtovettä. Annettujen statiinien järjestys satunnaistetaan kahden tutkimuskäynnin välillä. Tutkimusartikkelin antamisen jälkeen koehenkilöt pysyvät paastossa kahden tunnin ajan ja saavat vain pieniä kulauksia vettä. Normaali, ikään sopiva sydänterveellinen ateria tarjoillaan 2 tuntia statiinin annon jälkeen ja välipala tarjotaan tutkimuspäivän iltapäivällä. Vesi on sallittu ad libitum.

   • Jos potilas oksentaa 2 tunnin sisällä tutkimuslääkepäivän #1 nauttimisesta, hänet poistetaan kyseisen päivän tutkimuksesta ja ajoitetaan uudelleen. Tutkittava ajoitetaan uudelleen enintään 14 päivää seulontakäynnin jälkeen. Jos niitä ei voida siirtää uudelleen 14 päivän sisällä alkuperäisestä seulontalaboratoriosta, laboratoriot piirretään uudelleen samana päivänä. Jos potilas oksentaa 2 tunnin sisällä tutkimuslääkepäivän 2 nauttimisesta, hänet poistetaan kyseisen päivän tutkimuksesta ja ajoitetaan uudelleen. Kohde voidaan siirtää 6 päivää ja enintään 14 päivää tutkimuslääkepäivän 1 jälkeen. Jos tutkimuslääkepäivän nro 1 jälkeen on kulunut yli 14 päivää, mutta enintään 21 päivää, koehenkilö voidaan siirtää uudelleen, mutta se on suoritettava toistuvasti seulontalaboratorioita.
   • Laskimoverinäytteet (kukin 1,5 ml) otetaan sisimmässäsi olevasta laskimokanyylistä, jotta mitataan niellyn lääkkeen plasma- ja lääkeaineenvaihduntatasot ennen nauttimista (aika 0) ja 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6 ja 8 tuntia nauttimisen jälkeen. Mikäli pysyvän kanyylin läpinäkyvyys katoaa, se joko asetetaan tai vaihtoehtoisesti otetaan jäljellä olevat verinäytteet steriilillä laskimopunktiolla tutkittavan toiveen mukaan. Kun näytteet on otettu, ne laitetaan lasiputkiin, jotka sisältävät kalium-EDTA:ta, ja sekoitetaan varovasti toistuvasti kääntämällä. Sitten ne sentrifugoidaan välittömästi 4 ºC:ssa yhteensä 10 minuuttia 600 g:llä (~ 2000 rpm) ja ne asetetaan välittömästi jäähauteeseen kuljetettavaksi kliinisen farmakologian laboratorioon, jossa ne käsitellään. Ajan 0 näytteiden solukomponentti säilytetään leukosyytti-DNA:n tulevaa eristämistä varten. Jokaisen toistetun verinäytteen plasmakomponentti, joka on otettu tutkimuksen farmakokineettisten tavoitteiden tukemiseksi, poistetaan manuaalisella imulla ja siirretään merkittyyn polypropyleenikryoviaaliin, joka sijoitetaan -80 ºC:seen, jossa sitä säilytetään analyysiin asti.
   • Kun 8 tunnin kuluttua annoksesta on otettu näyte, otetaan verta (5,2 ml) tutkimusturvallisuuslaboratorioita varten, IV-kanyyli poistetaan ja potilas kotiutetaan kliinisen farmakologian yksiköstä lääketutkimuspäivän 2 jälkeen. vahvistettu tutkittavan ja/tai tutkittavan vanhemman kanssa.

   Lääketutkimuspäivä 2 (noin 10 tuntia) - Vähintään 6 päivän ja enintään 14 päivän kuluttua ensimmäisestä lääkkeen ottopäivästä (huuhtelujakso), koehenkilö tuodaan takaisin CMH:n kliiniseen tutkimusyksikköön toista kerta-annoksen farmakokineettistä tietoa varten. opiskella. Fyysisen tutkimuksen ja perifeerisen IV-kanyylin asettamisen jälkeen vaihtoehtoista statiinia, jota ei annettu ensimmäisenä lääketutkimuspäivänä, annetaan 150 ml:lla vesijohtovettä yön yli paaston jälkeen. Käytetään samaa verinäytteenottojärjestelmää kuin tutkimuspäivälle 1 kuvattiin. Veri tutkimusturvallisuuslaboratorioon otetaan sen jälkeen, kun viimeinen lääketason näyte on otettu, ja potilas kotiutetaan CMH:n kliinisestä tutkimusyksiköstä. Koko tutkimukseen tarvittava veren kokonaismäärä on esitetty seuraavassa taulukossa.

   Tutkimuspäivä Verenseulontakäynnin määrä 5,2 ml (seulontalaboratoriot) Lääketutkimuspäivä 1 13,5 ml (PK-tutkimuslaboratoriot) 5,2 ml (Turvalaboratoriot) Lääketutkimuspäivä 2 13,5 ml (PK-tutkimuslaboratoriot) 5,2 ml (Turvalaboratoriot)

   Yhteensä 42,6 ml (1 kuukauden aikana)

   Viikon kuluttua lääketutkimuspäivän 2 päättymisestä tai varhaisen vetäytymisen tapauksessa perheeseen otetaan yhteyttä puhelimitse tutkimuksen jälkeisten haittatapahtumien seulomiseksi osassa 5 määritellyn mukaisesti.

   1.10. Satunnaistaminen Ehdotettu tutkimus on kerta-annoksen farmakokineettinen tutkimus, jossa verrataan kahta statiinilääkettä, simvastatiinia ja pravastatiinia. Kahden statiinin antojärjestys satunnaistetaan kullekin tutkimukseen osallistujalle.

   Children's Mercy Hospital Investigational Drug Service (IDS) -apteekki vastaa satunnaistusmenettelystä ja ylläpitää sekvenssien satunnaistamisen valvontaa. Tämä on avoin tutkimus, joten tutkijat tai koehenkilöt eivät sokeudu sekvenssin satunnaistukselle.

2. Laboratorioarviointi 2.1. Lääke- ja aineenvaihdunta-analyysi Yhden statiiniannoksen nauttimisen jälkeen vastaava lääke ja sen metaboliitit määritetään. Pravastatiinia annetaan aktiivisessa, avoimessa happomuodossa, eikä sillä ole merkittävästi aktiivisia metaboliitteja 27. Yleisin plasmasta eristetty inaktiivinen metaboliitti on 3'α-isopravastatiini ja se muodostuu ei-entsymaattisesti primäärisesti mahan happamissa olosuhteissa. Siksi pravastatiinin nauttimisen jälkeen plasman pravastatiinihapon ja 3'-alfa-isopravastatiinin sarjatasot arvioidaan. (Lisätietoja plasmanäytteenottoväleistä on kuvattu kohdassa 1.9). Simvastatiinia annetaan inaktiivisessa laktonimuodossa, ja se hydrolysoituu pääasialliseksi aktiiviseksi metaboliitiksi, beeta-hydroksisimvastatiinihapoksi. Pienet metaboliitit ovat 6'-hydroksi-simvastatiini, 3'-hydroksi-simvastatiini, 3'-hydroksi-simvastatiini, 6'-eksometyleeni-simvastatiini, 6'-hydroksimetyyli-simvastatiini ja 6'-hydroksikarbonyyli-simvastatiini 25. Useat näistä metaboliiteista, kun ne ovat muuttuneet happomuodoiksi, ovat raportoineet aktiivisuudesta koirilla, mutta ne näyttävät kerääntyvän sappeen, mutta plasmassa on vain vähän havaittavissa. Siksi tässä tutkimuksessa arvioidaan vain simvastatiinin ja simvastatiinihapon sarjapitoisuudet plasmassa. (Lisätietoja plasmanäytteenottoväleistä on kuvattu osiossa 5.0).

Analyyttiset strategiat simvastatiinin ja simvastatiinihapon määrittämiseksi:

Simvastatiini ja simvastatiinihappo määritetään käyttämällä korkean suorituskyvyn suolaamisavustettua neste/neste-uuttomenetelmää (SALLE) asetonitriilin ja massaspektrometrian kanssa yhteensopivien suolojen kanssa samanaikaista LC-MS/MS-analyysiä varten, kuten aiemmin on kuvattu 55. Tämä menetelmä on validoitu laajasti FDA:n ohjeiden mukaisesti, ja mikä tärkeintä, se osoittaa simvastatiinin ja simvastatiinihapon minimaalisen keskinäisen muuntumisen näytteen valmistuksen aikana. Menetelmän lyhyt kuvaus on seuraava. Plasmanäytteet sulatetaan 4 ºC:ssa lämpötilasäädellyssä vesihauteessa ja pidetään tässä lämpötilassa toimenpiteen aikana analyytin keskinäisen muuntumisen minimoimiseksi. Näytteen alikvoottiin lisätään stabiili deuteroitu isotooppileimattu sisäinen simvastatiinin ja simvastatiinihapon standardi (Toronto Research Chemicals) stabiilin isotooppilaimennusmassaspektrometrian mahdollistamiseksi. Näyte uutetaan sitten SALLE-menettelyllä pH-arvossa 4,5 simvastatiinin interkonversion minimoimiseksi laktonin ja happomuodon välillä. Uute on stabiili automaattisessa näytteenottimessa 33 tuntia 4 ºC:ssa, ja se analysoidaan LC-MS/MS:llä tässä ajassa. Näyteanalyysi suoritetaan Waters TQ-S -kolmen kvadupolimassaspektrometrillä, joka on kytketty Waters Acquity Ultra Performance -nestekromatografiin (UPLC-MS-MS), käyttäen hyväksi kromatografisia olosuhteita (mukaan lukien kolonni), kuten aiemmin on kuvattu 55. Simvastatiinia ja sen sisäistä standardia seurataan positiivisessa ionimoodissa käyttämällä metyyliammoniumadditiotuotteiden 450-285 ja 453-285 siirtymiä. Simvastatiinihappo ja sen sisäinen standardi mitataan negatiivisessa ionimoodissa huonon ionisaation vuoksi positiivisessa moodissa. Näiden analyyttien siirtymät ovat 435-319 ja 438-319. Kaikki plasmanäytteet ajetaan kahtena kappaleena kullakin näytteenottoaikavälillä validiteetin varmistamiseksi. Analyysissa käyttämättä jäänyt plasma säilytetään kliinisen farmakologian laboratoriossa erityisissä pakastimissa/jääkaapeissa, kuten elvytystietovarastossa on kuvattu. Näiden näytteiden käyttö jatkotutkimuksiin on elvytyksen johtajan harkinnan mukaan elvytysprotokollan (CMH IRB# 12040220) mukaisesti.

Analyyttiset strategiat pravastatiinin ja pravastatiinilaktonin määrittämiseksi:

Kirjallisuudessa on kuvattu suuri määrä analyyttisiä strategioita pravastatiinin ja pravastatiinilaktonin määrittämiseksi 56-59, mutta monet niistä ovat työvoimavaltaisia ​​eivätkä ole yhtä suuria kuin simvastatiinille esitetty metodologia. Simvastatiinin ja pravastatiinin rakenteellisten samankaltaisuuksien vuoksi on erittäin todennäköistä, että simvastatiinin analyyttinen menetelmä voidaan mukauttaa pravastatiinin ja pravastatiinilaktonin analysointiin minimaalisella muutoksilla. Siinä epätodennäköisessä tapauksessa, että simvastatiinimenetelmää ei voida mukauttaa pravastatiini- ja pravastatiinilaktonianalyysiin, hyödynnämme Vlckova et al 60:n esittämää menetelmää.

3 Farmakokinetiikka-arviointi 3.1 Farmakokineettiset parametrit Farmakokineettiset analyysit suoritetaan käyttämällä Kinetica-versiota 5.0 (Thermo Electron, Philadelphia, PA). Pravastatiinin, simvastatiinin ja metaboliitin plasmakonsentraatio vs. aika -tiedot sovitetaan käyrälle käyttämällä kuorinta-algoritmia alkuperäisten monoeksponentiaalisten parametrien arvioiden luomiseksi. Lopulliset arviot pääteeliminaationopeusvakiosta (delta z) määritetään iteratiivisen, lineaarisen pienimmän neliösumman regressioalgoritmin avulla. Mallista riippumatonta lähestymistapaa käytetään ja kiinnostavat parametrit määritetään seuraavasti. Yksittäiset Cmax- ja Tmax-arvot saadaan tarkastelemalla suoraan plasman pitoisuuden suhde aikaprofiiliin. Plasman pitoisuus vs. aika -käyrän alla oleva pinta-ala näytteenottojakson aikana (AUC0-n) lasketaan käyttämällä log-lineaarista sekamenetelmää, jossa n tarkoittaa lopullista näytteenottoaikaa kvantitatiivisilla lääke- tai metaboliittipitoisuuksilla. AUC:n ekstrapolointi äärettömyyteen (AUC0-ääretön) saavutetaan summaamalla AUC0-n + Cpn/delta z, jossa Cpn on viimeinen havaittava plasmapitoisuus, joka on laskettu plasmakonsentraation terminaalisen kulman käyräsovituksesta vs. aikakäyrä ja delta z on näennäinen terminaalinen eliminaationopeusvakio. Absorption ja eliminaation puoliintumisaika (t½) lasketaan kunkin kiinnostavan analyytin plasmakonsentraatio vs. aika -käyrän alku- ja loppuosista. Metaboliittien tapauksessa vastaava puoliintumisaika on se, jota käytetään merkitsemään metaboliitin muodostumista.

4 Tilastosuunnitelma 4.1 Tilastolliset menetelmät Pravastatiinin ja simvastatiinin farmakokineettiset tiedot tutkimuskohortille tutkitaan aluksi käyttämällä standardeja kuvaavia tilastoja (eli aritmeettinen keskiarvo, geometrinen keskiarvo, keskihajonta, variaatiokerroin, 95 %:n luottamusrajat). Varianssimallin toistuvien mittausten analyysiä käytetään hoidon, ajanjakson ja sekvenssin vaikutusten määrittämiseen tuloksena olevien primaaristen ja sekundaaristen farmakokineettisten parametrien arvioiden osalta. Altistumista heijastavat farmakokineettiset parametrit (Cmax, AUC0-n, AUC0-ääretön) muunnetaan logaritmiksi käyttämällä luonnollista logaritmia, laskettujen keskiarvojen eron 90 %:n luottamusvälit ja luotettavuusrajojen antilogiaa verrataan pre- vahvistetut bioekvivalenssikriteerit teholaskelmiemme mukaisesti. Kaikille tilastollisille analyyseille hyväksytty merkitsevyysraja on alfa = 0,05.

Eri alleelien vaikutusta pravastatiinin ja simvastatiinin farmakokineettisten parametrien vaihteluun tutkitaan moninkertaisella regressioanalyysillä. Genotyyppiluokkaa (ei-kantajat ja kantajat) käsitellään itsenäisinä muuttujina. Tavoitteen nro 1 osalta kunkin lääkkeen farmakokineettisiä muuttujia verrataan ei-kantajien ja varianttialleelien kantajien välillä käyttämällä riippumatonta t-testiä. Vastaavasti tavoitteessa 2 kunkin farmakokineettisen parametrin suhde kantajissa ja ei-kantajissa (esim. AUCcarrier/AUCnon-carrier) pravastatiinille verrataan vastaaviin suhteisiin simvastatiinin annon jälkeen. Kaikki analyysit suoritetaan SPSS-versiossa 18.0 (SPSS, Chicago, IL).

4.2 Analyysikohdepopulaatio(t) Aiemmin tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että erittäin hydrofiiliset statiinit, kuten pravastatiini, ovat enemmän riippuvaisia ​​OATP1B1-kuljettajasta kuin lipofiilisemmat statiinit, kuten simvastatiini 41, 45. On teoriassa, että ylävirran promoottorialueella (-11187) saattaa olla selvempi vaikutus genotyyppi-fenotyyppi-suhteeseen, kuten edellisessä pediatrisessa tutkimuksessa 49 havaittiin. Siksi tutkimuksessamme on voimaa havaita annos-altistusero -11187 alleelisissa varianteissa ja villityypin/villityypin muunnelmissa pravastatiinin kanssa.

Elvytystietokantaan odotetaan olevan 150 koehenkilöä, jotka täyttävät sisällyttämiskriteerit. SLCO1B1 SNP:iden esiintymistiheys (-11187G>A, 7-8 %) aikaisemmista aikuistutkimuksista 61 viittaa noin 19-22 heterotsygoottiseen koehenkilöön (Hardy Weinbergin yhtälön mukaan) CPR-tietokannan oletettuun osallistujamäärään. Kun osallistumisprosentti on 90 % / poistumisaste 10 %, aiheita olisi ~17-20.

Aiempien tietojen perusteella pravastatiinin aikuisten farmakokinetiikasta yllä kuvatuissa alleelimuunnelmissa 45, kunkin ryhmän 18 näytteen koolla (-11187G>A genotyyppi ja villityypin kontrolli) on 80 % kyky havaita ero keskiarvo -101,0 AUC:ssa (0-∞) (ero ryhmän 1 keskiarvon m1, 102,7 ja ryhmän 2 keskiarvon m2, 203,7, mikä on lähes kaksinkertainen ero) olettaen, että ryhmän 1 standardi poikkeama, s1, on 69,1 ja ryhmän 2 keskihajonta, s2, on 126,4 käyttämällä kahden ryhmän Satterthwaiten t-testiä, jonka kaksipuolinen merkitsevyystaso on 0,050.

Siksi tavoiteotoskokomme on 18 koehenkilöä, joilla on SLCO1B1 -11187G>A-alleeli. Ikä- ja sukupuoliverrokeilla kokonaisotoskoko on 36 henkilöä.

5. Haittatapahtumat Haittavaikutus määritellään tahattomaksi muutokseksi kehon rakenteessa (merkit) tai kehon toiminnassa (oireet), riippumatta siitä, katsotaanko se lääkkeeseen liittyväksi vai ei. Koko tutkimuksen ajan koehenkilöitä neuvotaan raportoimaan kaikista haittatapahtumista. Kaikki haitalliset tapahtumat, olivatpa ne vapaaehtoisia, aiheutettuja tai havaittuja fyysisessä tarkastuksessa, kirjataan koko tutkimuksen ajan (eli ensimmäisen annoksen antamisesta päivänä 1 aina viikkoon koko tutkimuksen päättymisen tai koehenkilön vetäytymisen jälkeen). opiskelu). FDA:n ohjeiden mukaan haittatapahtumien vakavuus luokitellaan lieviksi, keskivaikeiksi tai vakaviksi.

Tutkija määrittää haittatapahtuman suhteen tutkimuslääkkeeseen käyttämällä neljän kategorian järjestelmää (ei liittyvä, epätodennäköinen, epäilty ja todennäköinen) FDA:n ohjeiden mukaisesti. Vakava haitallinen lääkekokemus on mikä tahansa haitallinen testimateriaalitapahtuma, joka tapahtuu millä tahansa annoksella, joka johtaa mihin tahansa FDA:n määrittelemään lopputulokseen.

Odottamaton haittakokemus on mikä tahansa haitallinen kokemus, jota ei ole tunnistettu luonteeltaan, vakavuudeltaan tai esiintymistiheydeltä nykyisessä hyväksytyssä lääkemerkinnässä tai muualla yleisessä tutkimussuunnitelmassa. Kaikki vakavat ja odottamattomat kliiniset haittatapahtumat, riippumatta siitä, liittyvätkö tutkimuslääkkeeseen, ilmoitetaan suullisesti ensisijaisille tutkijoille 24 tunnin kuluessa ilmoituksesta.

Myöhemmin täytetään vakava haittatapahtuma (SAE) -ilmoituslomake ja siitä ilmoitetaan Children's Mercy Hospital and Clinics Institutional Review Boardille (IRB). Tämän lomakkeen mukana tulee päätutkijan lausunto, jossa esitetään haittavaikutuksen yksityiskohdat. Laboratorioraportit ja muut turvallisuusselosteet toimitetaan sitä mukaa, kun ne ovat saatavilla.

HUOMAA: Termiä "vakava" käytetään usein kuvaamaan tietyn tapahtuman intensiteettiä (vakavuutta) (kuten lievä, keskivaikea tai vaikea sydäninfarkti); itse tapahtumalla voi kuitenkin olla suhteellisen vähäinen lääketieteellinen merkitys (kuten vaikea päänsärky). Tämä ei ole sama asia kuin "vakava", joka perustuu osallistujan/tapahtuman lopputulokseen tai toimintakriteereihin, jotka yleensä liittyvät tapahtumiin, jotka uhkaavat osallistujan elämää tai toimintaa. Vakavuus (ei intensiivisyys) toimii ohjeena viranomaisraportointivelvoitteiden määrittelyssä.

Eettiset näkökohdat Tämä tutkimus suoritetaan Yhdysvaltojen ja kansainvälisten Good Clinical Practice -standardien mukaisesti (FDA:n määräykset 21 CFR 312 IND-tutkimuksille ja FDA:n ohje E6) kaikkien tutkimusten osalta. Myös sovellettavia valtion säädöksiä ja Missouri-Kansas Cityn / Childs Mercy Hospitalin ja Clinicsin tutkimuskäytäntöjä ja menettelyjä noudatetaan.

Tämä protokolla ja kaikki muutokset toimitetaan Children's Mercy Hospital and Clinics Institutional Review Boardille (IRB) virallisen hyväksynnän saamiseksi tutkimuksen suorittamiseen. IRB:n päätös tutkimuksen suorittamisesta tehdään kirjallisesti tutkijalle.

Kaikille koehenkilöille ja vanhemmille/laillisille huoltajille toimitetaan tarvittaessa lupa/suostumus/suostumuslomake, jossa kuvataan tätä tutkimusta ja annetaan riittävästi tietoa koehenkilöille, jotta he voivat tehdä tietoisen päätöksen osallistumisestaan ​​tähän tutkimukseen. Tämä suostumuslomake toimitetaan pöytäkirjan kanssa IRB:n tarkistettavaksi ja hyväksyttäväksi. Muodollinen suostumus/lupa/hyväksyntä hankitaan käyttämällä IRB-hyväksyttyjä lomakkeita, ennen kuin koehenkilö lähetetään mihinkään tutkimusmenettelyyn. Suostumus/lupa/hyväksyntälomake on oltava tutkittavan tai laillisesti hyväksyttävän sijaisen ja tutkijan nimeämän tutkimusammattilaisen allekirjoittamana.