Statin distribution

Det endelige mål med denne foreslåede undersøgelse er at fastslå rollen af ​​genetisk variation og udvikling hos nøgletransportører på dosis-eksponeringsforholdet mellem to almindeligt anvendte statinlægemidler hos børn. Denne undersøgelse er det første trin i en række undersøgelser, der har til formål at bestemme mekanismerne bag variationer i fysiologisk respons, klinisk effekt og signifikant risiko for bivirkninger, der omgiver statinlægemidlerne hos børn og unge.

Forskningsdesign og -metoder

1. Prøvedesign 1.1. Undersøgelsesmidler Pravastatin 20 mg tablet (alder 8-13 år), 40 mg tablet (>14 år) Simvastatin 10 mg tablet (alder 8-17 år), 20 mg (>17 år) Kommercielle forsyninger af pravastatin og simvastatin, der er godkendt af FDA til brug ved pædiatrisk dyslipidæmi vil blive brugt. Pravastatin og simvastatin fra samme kilde og parti vil blive brugt til alle forsøgspersoner. Doserne angivet ovenfor er valgt i henhold til tidligere voksne og pædiatriske data 26, 28-32, 41 og er i overensstemmelse med gældende mærkning for pravastatin og simvastatin. Selvom faste doser inden for et forudbestemt aldersinterval vil blive brugt, vil dosisdata blive analyseret korrigeret for vægt (mg/kg) baseret på patientens vægt på tidspunktet for dosering.

1.2. Risiko/fordele Alle forsøgspersoner med en LDL >130 mg/dl (95 % percentil) vil være kvalificerede til denne undersøgelse i overensstemmelse med de nuværende kliniske kriterier for statinbehandling. Risiciene forbundet med deltagelse i denne enkeltdosis farmakokinetiske undersøgelse forventes at være minimal i betragtning af den kendte bivirkningsprofil for undersøgelsesartiklerne og også den begrænsede eksponering. De mest almindelige milde bivirkninger af statiner er hovedpine, myalgi og gastrointestinale symptomer (mavesmerter, dyspepsi, diarré, forstoppelse). Hos børn forekommer disse bivirkninger dog med samme hyppighed som placebo 14, 15, 18. Sjældne bivirkninger omfatter forhøjede hepatiske transaminaser og myopati, men disse ses generelt ved kronisk behandling. Desuden er der indtil dato ikke rapporteret tilfælde af leversvigt med statiner 52. Der er også en lille risiko forbundet med placering af det intravenøse (IV) kateter, der vil blive brugt til at tage serielle blodprøver til farmakokinetisk analyse og screening/sikkerhedslaboratorier. Endelig er der risiko for tab af fortrolighed for de deltagende emner. Metoder til beskyttelse af PHI og datahåndtering er specifikt beskrevet i CMH CPR-protokollen, afsnit 4 og 5 (CMH IRB# 12040220). Alle de ovennævnte risici forbundet med dette ikke-terapeutiske kliniske forsøg er minimale.

Der er ingen direkte fordel for deltagende forsøgspersoner, selvom der kan være fordele for børn i fremtiden, da det forventes, at informationen fra undersøgelsen kan generaliseres til den større population af pædiatriske patienter, som kan have behov for statinbehandling. Formålet med undersøgelsen er at bestemme, hvordan genetisk variation påvirker plasmakoncentrationer af pravastatin og simvastatin efter anbefalede doser af lægemidlet i en patientpopulation, som ikke tidligere er blevet undersøgt. Med denne viden kan fremtidige protokoller således udvikles til effektivt at "personalisere" dosering til pædiatriske forsøgspersoner med de førnævnte SNP'er, som tager pravastatin eller simvastatin, og derved forbedre effektiviteten og sikkerheden for den enkelte patient.

1.3. Studiedesign/Type Dette vil være et enkelt center, åbent, randomiseret, cross-over-studie i patienter med dyslipidæmi, der sammenligner farmakokinetikken af ​​pravastatin og simvastatin, hos patienter med større end eller lig med én variant allel i SLCO1B1-genet (-11187) og/eller c.521) til patienter med vildtype/vildtype genotypen.

1.4. Populationsprøve CMH Cardiology Pharmacogenomics Repository (CPR) (CMH IRB# 12040220) databasen vil blive tilgået for at bestemme emner, der opfylder inklusionskriterier. Når målpopulationen og et ensartet sæt af alders-, køn- og Tanner Stage-matchede kontroller er identificeret, vil patienterne blive inviteret til at deltage i et enkelt center, open-label, randomiseret, cross-over, farmakokinetisk undersøgelse af pravastatin og simvastatin .

1.5. Rekruttering af forsøgspersoner Når en målpopulation og et ligeligt sæt af alders- og kønsmatchede kontroller er identificeret fra CPR, vil potentielle deltagere blive informeret om undersøgelsen. Indledende kontakt vil ske ved hjælp af et forberedt telefonmanuskript. De, der accepterer at deltage, vil blive planlagt til et besøg på CMH Clinical Research Unit for et screeningbesøg. Ved dette besøg vil undersøgelsen blive forklaret til patienten/patientens familie, tilladelse/samtykke/samtykke vil blive indhentet, en fysisk undersøgelse (inklusive Tanner-stadie), og screening laboratorietest vil blive udført. Deltagere, for hvem der er opnået tilladelse/samtykke/samtykke, og inklusionskriterier er opfyldt, vil blive planlagt til at vende tilbage til CMH Clinical Research Unit inden for 6 til 14 dage for den første studielægemiddeldag.

1.6. Deltagerens tilbagetrækning Deltagelse i det farmakokinetiske forsøg med pravastatin og simvastatin er helt frivilligt. Som en del af den informerede tilladelse/samtykke/samtykkeproces; forsøgspersoner informeres om, at de til enhver tid kan trække deres tilladelse/samtykke/samtykke tilbage. Hvis forsøgspersoner på noget tidspunkt har sociale, filosofiske, religiøse eller familiemæssige bekymringer relateret til undersøgelsen, kan de beslutte at trække tilladelse/samtykke/samtykke tilbage.

Et forsøgsperson eller en autoriseret tredjepart (PCP) kan til enhver tid tilbagekalde tilladelse/samtykke/samtykke. Anmodningen om at tilbagekalde tilladelse/samtykke/samtykke kan fremsættes mundtligt eller skriftligt og rettes til studiepersonale (som angivet i tilladelses-/samtykkeformularen). Undersøgelsespersonale vil tage passende skridt til at respektere forsøgspersonens vilje og sikre, at forsøgspersonen er i stand til at trække sig uden at gå på kompromis med personlig integritet eller medicinsk vurdering/behandling. I tilfælde af, at tilladelse/samtykke/samtykke til at fortsætte trækkes tilbage efter delvis indsamling af prøver eller data, vil kun eksisterende data blive analyseret og tabuleret. Forsøgspersonen kan trækkes tilbage fra undersøgelsen af ​​efterforskerne, hvis på noget tidspunkt, efter investigatorernes vurdering, at forsøgspersonens fortsatte deltagelse kan være forbundet med produktionen af ​​uventede risici (f. undersøgelsesartikel).

1.7. Undersøgelsesbesøg Undersøgelsen vil omfatte tre besøg i alt. Et screeningsbesøg og 2 lægemiddelstudiedagsbesøg.

Screeningsbesøg (Ca. 1 time) -Ved ankomst til screeningsbesøget vil undersøgelsen blive gennemgået i dybden med det deltagende forsøgsperson og forsøgspersonens forældre/værge, når det er relevant. De vil få tilstrækkelig tid til at gennemgå tilladelses-/samtykke-/samtykkeformularen, få besvaret alle spørgsmål og behandlet bekymringer. Hvis de accepterer at deltage, vil de underskrive tilladelses-/samtykkeformularen.

- Efter tilladelse/samtykke/samtykke vil der blive trukket screeningslaboratorier. Hvis patienten ikke er i stand til at gennemføre undersøgelseslaboratorierne på dette tidspunkt, vil der blive arrangeret et tidspunkt for at få disse udført mindst 1 dag før undersøgelseslægemiddeldag #1. Laboratorieevalueringen vil bestå af følgende.

1. Forskningskemipanel (natrium, kalium, klorid, kuldioxid, aniongab, calcium, fosfor, magnesium, glukose, BUN, kreatinin, totalt protein, albumin, bilirubin, ALT, AST, alkalisk fosfatase, GGT, LDH, kolesterol, urinsyre og triglycerid) (3 mL blod i mintgrøn eller rød top med gul ringgelrør)
2. Fuldstændig blodtælling med differential (1 ml i et 3 ml EDTA lavendel-toprør eller 250 uL i en mikrotainer)
3. Kreatinfosfokinase (0,2 ml i gel mintgrøn eller rød top med guldring)

4. C-reaktivt protein (1 ml blod i et mintgrønt eller rødt toprør med gul ringgel; eller EDTA).

   -Hvis patienten i øjeblikket tager et statin, vil de blive bedt om at seponere dette middel indtil efter afslutningen af ​​hele undersøgelsen.

   - Endelig vil planlægning af de efterfølgende studiedage finde sted ved dette besøg. Study Drug Day #1 vil være planlagt 6 dage og op til 14 dage efter screeningsbesøget. Study Drug Day #2 vil blive planlagt 6 dage og op til 14 dage efter Study Drug Day #1.

   Lægemiddelundersøgelsesdag #1 (ca. 10 timer) -Ved ankomst til Children's Mercy Hospitals kliniske forskningsenhed vil forsøgspersonen have en fysisk screeningundersøgelse inklusive Tanner-stadie. For kvinder vil der blive udtaget en urinprøve til beta-human choriongonadotropin graviditetstest.

   -Når forsøgspersonen har fået tilladelse til at deltage, vil forsøgspersonen have en fastliggende, silastisk kanyle (21 eller 24 Ga) placeret i en perifer vene på hånden eller underarmen med det formål at tage gentagne blodprøver for at understøtte undersøgelsens farmakokinetiske mål. Denne kanyles åbenhed vil blive bibeholdt gennem hele undersøgelsesperioden under anvendelse af en steril opløsning af hepariniseret saltvand.

   -En enkelt oral dosis af enten simvastatin eller pravastatin indtages med 150 ml postevand efter en nats faste. Sekvensen af ​​administreret statin vil blive randomiseret mellem de to undersøgelsesbesøg. I to timer efter administration af studieartikler vil forsøgspersoner forblive fastende med kun små slurke vand tilladt. Et standard, alderssvarende hjertesundt måltid vil blive serveret 2 timer efter statinadministration, og en snack vil blive serveret om eftermiddagen på studiedagen. Vand vil være tilladt ad libitum.

   • I tilfælde af at patienten kaster op inden for 2 timer efter indtagelse af undersøgelseslægemiddel dag #1, vil de blive trukket tilbage fra undersøgelsen for den pågældende dag og omlagt. Emnet vil blive omlagt op til 14 dage efter screeningsbesøget. Hvis de ikke kan omlægges inden for 14 dage efter de oprindelige screeningslaboratorier, vil laboratorierne blive tegnet igen den dag. I tilfælde af at patienten kaster op inden for 2 timer efter indtagelse af undersøgelseslægemiddeldag #2, vil de blive trukket tilbage fra undersøgelsen for den pågældende dag og omlagt. Emnet kan omlægges 6 dage og op til 14 dage efter Study Drug Day #1. Hvis der er gået mere end 14 dage, men ikke mere end 21 dage siden studiedag nr. 1, kan forsøgspersonen omlægges, men skal have udført gentagne screeningslaboratorier.
   • Serielle venøse blodprøver (1,5 ml hver) vil blive udtaget fra den iboende venøse kanyle for at måle plasmalægemiddel- og lægemiddelmetabolitniveauer af det indtagne lægemiddel før indtagelse (tidspunkt 0), og ved 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6 og 8 timer efter indtagelse. Skulle åbenheden af ​​den indlagte kanyle mistes, vil den enten blive placeret eller alternativt vil resterende blodprøver blive udtaget ved steril venepunktur efter ønske fra forsøgspersonen. Efter at prøverne er udtaget, placeres de i glasrør indeholdende kalium EDTA og blandes forsigtigt ved gentagen inversion. De vil derefter straks blive centrifugeret ved 4ºC i i alt 10 minutter ved 600g (~2000RPM) og vil straks blive placeret i et isbad for at blive transporteret til Klinisk Farmakologisk Laboratorium, hvor de vil blive behandlet. Den cellulære komponent af tid 0 prøver vil blive bibeholdt til fremtidig isolering af leukocyt-DNA. Plasmakomponenten af ​​hver af de gentagne blodprøver, der er opnået for at understøtte undersøgelsens farmakokinetiske formål, fjernes ved manuel aspiration og overføres til en mærket polypropylen-kryovial, som placeres ved -80ºC, hvor den opbevares indtil analyse.
   • Når prøven 8 timer efter dosis er taget, vil der blive udtaget blod (5,2 ml) til undersøgelsessikkerhedslaboratorier, IV-kanylen vil blive fjernet, og patienten vil blive udskrevet fra den kliniske farmakologiske enhed efter lægemiddelstudiedag #2 er bekræftet med forsøgspersonen og/eller forsøgspersonens forælder(e).

   Lægemiddelundersøgelsesdag #2 (ca. 10 timer) - Efter minimum 6 dage og op til 14 dage efter den første dag med lægemiddelindtagelse (udvaskningsperiode), vil forsøgspersonen bringes tilbage til CMH Clinical Research Unit for endnu en enkeltdosis farmakokinetik undersøgelse. Efter en fysisk undersøgelse og indsættelse af en perifer IV-kanyle, vil det alternative statin, der ikke blev administreret på den første lægemiddelundersøgelsesdag, blive givet med 150 ml postevand efter en faste natten over. Det samme blodprøveskema vil blive brugt som beskrevet for undersøgelsesdag #1. Blod til undersøgelsessikkerhedslaboratorier vil blive udtaget, efter at den sidste prøve på lægemiddelniveau er udtaget, og patienten vil derefter blive udskrevet fra CMH Clinical Research Unit. Den samlede mængde blod, der kræves til hele undersøgelsen, er opsummeret i følgende tabel.

   Studiedag Antal blodscreeningsbesøg 5,2 ml (Screening Labs) Lægemiddelundersøgelsesdag #1 13,5 ml (PK-undersøgelseslaboratorier) 5,2ml (Sikkerhedslaboratorier) Lægemiddelundersøgelsesdag #2 13,5ml (PK-undersøgelseslaboratorier) 5,2ml (Sikkerhedslaboratorier)

   I alt 42,6 ml (over en periode på 1 måned)

   En uge efter afslutningen af ​​lægemiddelundersøgelsesdag #2 eller i tilfælde af tidlig tilbagetrækning, vil familien blive kontaktet via telefon for at screene for bivirkninger efter undersøgelsen som defineret i afsnit 5.

   1.10. Randomisering Den foreslåede undersøgelse er en enkeltdosis farmakokinetisk undersøgelse, der sammenligner to statinlægemidler, simvastatin og pravastatin. Sekvensen for administration af de to statiner vil blive randomiseret for hver forsøgsdeltager.

   Children's Mercy Hospital Investigational Drug Service (IDS) Apoteket vil være ansvarlig for randomiseringsproceduren og vil bevare kontrollen over sekvensrandomiseringen. Dette er et åbent studie, så hverken efterforskerne eller forsøgspersonerne vil blive blindet for sekvensrandomiseringen.

2. Laboratorieevaluering 2.1. Lægemiddel- og metabolitanalyse Efter indtagelse af en enkelt statindosis vil det tilsvarende lægemiddel og dets metabolitter blive kvantificeret. Pravastatin administreres i sin aktive, åbne syreform og har ingen signifikant aktive metabolitter 27. Den mest almindelige inaktive metabolit, der er isoleret i plasma, er 3'α-isopravastatin, og den dannes ikke-enzymatisk primært i de sure tilstande i maven 53. Derfor vil serielle plasmaniveauer af pravastatinsyre og 3'alfa-isopravastatin blive vurderet efter pravastatinindtagelse. (Yderligere detaljer om plasmaprøvetagningsintervaller er beskrevet i afsnit 1.9). Simvastatin administreres i sin inaktive lactonform og undergår hydrolyse til den vigtigste aktive metabolit, som er beta-hydroxysimvastatinsyre. Mindre metabolitter er 6'-hydroxy-simvastatin, 3'-hydroxy-simvastatin, 3''-hydroxy-simvastatin, 6'-exomethylen-simvastatin, 6'-hydroxymethyl-simvastatin og 6'-hydroxycarbonyl-simvastatin 25. Adskillige af disse metabolitter har, når de er omdannet til deres syreformer, rapporteret aktiviteter hos hunde, men ser ud til at akkumulere i galden med lidt påviselig i plasma 54. Derfor vil i denne undersøgelse kun serielle plasmaniveauer af simvastatin og simvastatinsyre blive vurderet. (Yderligere detaljer om plasmaprøvetagningsintervaller er beskrevet i afsnit 5.0).

Analytiske strategier til bestemmelse af simvastatin og simvastatinsyre:

Simvastatin og simvastatinsyre vil blive bestemt ved hjælp af en high-throughput udsaltning assisteret væske/væske ekstraktion (SALLE) metode med acetonitril og massespektrometri kompatible salte til samtidig LC-MS/MS analyse som tidligere beskrevet 55. Denne metode er blevet omfattende valideret i henhold til FDA-retningslinjer, og endnu vigtigere, demonstrerer minimal interkonversion af simvastatin og simvastatinsyre under prøveforberedelse. En kort oversigt over metoden er som følger. Plasmaprøver vil blive optøet ved 4ºC i et temperaturkontrolleret vandbad og holdt ved denne temperatur under proceduren for at minimere analytinterkonversion. Til en alikvot af prøven tilsættes en stabil deutereret isotopmærket intern standard af simvastatin og simvastatinsyre (Toronto Research Chemicals) for at muliggøre stabil isotopfortyndingsmassespektrometri. Prøven ekstraheres derefter ved SALLE-proceduren ved pH 4,5 for at minimere interkonverteringen af ​​simvastatin mellem lacton- og syreformen. Ekstraktet er stabilt i autosampler i 33 timer ved 4ºC og vil blive analyseret med LC-MS/MS inden for denne tidsramme. Prøveanalyse vil finde sted på et Waters TQ-S triple quadupole massespektrometer koblet til en Waters Acquity Ultra Performance Liquid Chromatograph (UPLC-MS-MS), under anvendelse af de kromatografiske betingelser (inklusive kolonne) som tidligere beskrevet 55. Simvastatin og dets interne standard vil blive overvåget i positiv ion-tilstand under anvendelse af henholdsvis 450-285 og 453-285 overgange af methylammoniumaddukter. Simvastatinsyre og dens interne standard vil blive målt i negativ ion-tilstand på grund af dårlig ionisering i positiv tilstand. Overgange for disse analytter vil være 435-319 og 438-319. Alle plasmaprøver vil blive kørt i to eksemplarer for hvert prøvetagningstidsinterval for at sikre gyldighed. Det resterende plasma, der ikke anvendes i analysen, vil blive opbevaret i klinisk farmakologisk laboratorium i dedikerede frysere/køleskabe som beskrevet i CPR-depotet. Anvendelse af disse prøver til yderligere undersøgelse vil ske efter CPR-direktørens skøn som beskrevet i CPR-protokollen (CMH IRB# 12040220).

Analytiske strategier til bestemmelse af pravastatin og pravastatin lacton:

Et stort antal analytiske strategier til bestemmelse af pravastatin og pravastatinlacton er blevet beskrevet i litteraturen 56-59, men mange af disse er arbejdskrævende og ikke så høje gennemløb som metoden præsenteret for simvastatin. På grund af de strukturelle ligheder mellem simvastatin og pravastatin er det højst sandsynligt, at den analytiske metode for simvastatin kan tilpasses til analyse af pravastatin og pravastatinlakton med minimal ændring. I det usandsynlige tilfælde, at simvastatinmetoden ikke kan tilpasses til pravastatin- og pravastatinlaktonanalyse, vil vi bruge metoden præsenteret af Vlckova et al 60.

3 Vurdering af farmakokinetik 3.1 Farmakokinetiske parametre Farmakokinetiske analyser vil blive udført ved brug af Kinetica version 5.0 (Thermo Electron, Philadelphia, PA). Pravastatin, simvastatin og metabolit plasmakoncentration vs. tid data vil blive kurvetilpasning ved hjælp af en peeling algoritme til at generere indledende monoeksponentielle parameter estimater. Endelige estimater af terminalelimineringshastighedskonstanten (delta z) vil blive bestemt ud fra en iterativ, lineær mindste kvadraters regressionsalgoritme. En modeluafhængig tilgang vil blive brugt, og parametre af interesse fastlægges som følger. Individuelle Cmax og Tmax vil blive opnået ved direkte undersøgelse af plasmakoncentration versus tidsprofil. Arealet under kurven for plasmakoncentration versus tid i prøvetagningsperioden (AUC0-n) vil blive beregnet ved hjælp af den blandede log-lineære metode, hvor n refererer til den endelige prøvetagningstid med kvantificerbare lægemiddel- eller metabolitkoncentrationer. Ekstrapolering af AUC til uendelig (AUC0-uendelighed) vil blive opnået ved at summere AUC0-n + Cpn/delta z, hvor Cpn er den sidst observerbare plasmakoncentration beregnet ud fra kurvetilpasningen af ​​den terminale hældning af plasmakoncentrationen vs. tidskurve og delta z er den tilsyneladende terminale eliminationshastighedskonstant. Absorptions- og eliminationshalveringstid (t½) vil blive beregnet ud fra de initiale og terminale dele af plasmakoncentrationen vs. tidskurven for hver analyt af interesse. I tilfælde af metabolitter vil den tilsvarende halveringstid være den, der bruges til at betegne metabolitdannelse.

4 Statistisk plan 4.1 Statistiske metoder Pravastatin og simvastatin farmakokinetiske data for studiekohorten vil blive undersøgt indledningsvis ved hjælp af standard beskrivende statistik (dvs. aritmetisk middelværdi, geometrisk middelværdi, standardafvigelse, variationskoefficient, 95 % konfidensgrænser). En variansanalysemodel med gentagne mål vil blive anvendt til at bestemme behandlings-, periode- og sekvenseffekter for de resulterende primære og sekundære farmakokinetiske parameterestimater. Farmakokinetiske parametre, der afspejler eksponeringen (Cmax, AUC0-n, AUC0-uendeligt) vil blive log-transformeret ved hjælp af den naturlige logaritme, 90 % konfidensintervallerne for forskellen i de beregnede gennemsnit og antilogen af ​​konfidensgrænserne evalueret i forhold til præ- etablerede bioækvivalenskriterier som defineret i vores effektberegninger. Signifikansgrænsen, der accepteres for alle statistiske analyser, vil være alfa = 0,05.

Bidraget fra forskellige alleler til variation i de farmakokinetiske parametre for pravastatin og simvastatin vil blive undersøgt med multipel regressionsanalyse. Genotypeklassen (ikke-bærere og bærere) vil blive behandlet som uafhængige variable. For mål #1 vil de farmakokinetiske variabler for hvert lægemiddel blive sammenlignet mellem ikke-bærere og bærere af variant-alleler ved hjælp af uafhængig t-test. Tilsvarende, for mål #2, forholdet mellem hver farmakokinetisk parameter i bærere og ikke-bærere (f.eks. AUCcarrier/AUCnon-carrier) for pravastatin vil blive sammenlignet med de tilsvarende forhold efter simvastatinadministration. Alle analyser vil blive udført i SPSS version 18.0 (SPSS, Chicago, IL).

4.2 Forsøgspopulation(er) til analyse Tidligere undersøgelser har vist, at meget hydrofile statiner, såsom pravastatin, er mere afhængige af OATP1B1-transportøren sammenlignet med mere lipofile statiner, såsom simvastatin 41, 45. Det er teoretiseret, at opstrømspromotorregionen (-11187) kan have en mere udtalt indvirkning på genotype-fænotype-forholdet som set i den tidligere pædiatriske undersøgelse 49. Derfor vil vores undersøgelse blive drevet til at observere en dosis-eksponeringsforskel i -11187 allelvarianter og vildtype/vildtype med pravastatin.

Der forventes at være 150 forsøgspersoner tilmeldt CPR-databasen, der opfylder inklusionskriterierne. Hyppigheden af ​​SLCO1B1 SNP'er (-11187G>A, 7-8%) fra tidligere voksenundersøgelser 61, tyder på ca. ~19-22 heterozygote forsøgspersoner (ifølge Hardy Weinberg-ligningen) i det forventede antal deltagere fra CPR-databasen. Med en 90% deltagelse/10% nedslidningsrate ville der være ~17-20 fag.

På grundlag af tidligere data om voksenfarmakokinetikken af ​​pravastatin i variant-allelerne beskrevet ovenfor 45, vil en prøvestørrelse på 18 i hver gruppe (-11187G>A genotype og vildtypekontrol) have 80 % kraft til at påvise en forskel i middel på -101,0 i AUC (0-∞) (forskellen mellem et gruppe 1-middel, m1, på 102,7 og et gruppe 2-middel, m2, på 203,7, hvilket er næsten en 2-dobbelt forskel) under forudsætning af, at gruppe 1-standarden afvigelse, s1, er 69,1 og gruppe 2 standardafvigelsen, s2, er 126,4 ved at bruge en to-gruppe Satterthwaite t-test med et 0,050 tosidet signifikansniveau.

Derfor er vores målprøvestørrelse 18 forsøgspersoner med SLCO1B1 -11187G>A allel. Med alders- og kønsmatchede kontroller er den samlede prøvestørrelse 36 forsøgspersoner.

5. Uønskede hændelser En bivirkning defineres som enhver utilsigtet ændring i kropsstrukturen (tegn) eller kropsfunktion (symptomer), uanset om den anses for lægemiddelrelateret eller ej. Under hele undersøgelsens varighed vil forsøgspersoner blive instrueret i at rapportere alle uønskede hændelser. Alle uønskede hændelser, uanset om de er frivillige, fremkaldte eller noteret ved fysisk undersøgelse, vil blive registreret gennem hele undersøgelsen (dvs. fra tidspunktet for den første dosisindgivelse på dag 1 op til 1 uge efter hele undersøgelsens afslutning eller forsøgspersonens tilbagetrækning fra undersøgelse). Alvoren af ​​uønskede hændelser vil blive kategoriseret som milde, moderate eller alvorlige i henhold til FDAs retningslinjer.

Efterforskeren vil foretage en bestemmelse af forholdet mellem den uønskede hændelse og undersøgelseslægemidlet ved hjælp af et firekategorisystem (ikke relateret, usandsynligt, mistænkt og sandsynligt) i henhold til FDA-retningslinjerne. En alvorlig lægemiddeloplevelse er enhver uønsket testmaterialehændelse, der forekommer ved enhver dosis, der resulterer i et af de resultater, der er defineret af FDA.

En uventet uønsket oplevelse er enhver uønsket oplevelse, der ikke er identificeret i karakter, sværhedsgrad eller hyppighed i den nuværende godkendte lægemiddelmærkning eller andre steder i den generelle undersøgelsesplan. Enhver alvorlig og uventet uønsket klinisk hændelse, uanset om den er relateret til undersøgelseslægemidlet eller ej, vil blive rapporteret mundtligt til de primære efterforskere inden for 24 timer efter meddelelsen.

Efterfølgende vil en rapportformular for alvorlige bivirkninger (SAE) blive udfyldt, og Children's Mercy Hospital and Clinics Institutional Review Board (IRB) vil blive underrettet. En erklæring fra den primære investigator, der beskriver detaljerne om bivirkningen, vil ledsage denne formular. Laboratorierapporter og andre sikkerhedsrapporter vil blive fremsendt, når de bliver tilgængelige.

BEMÆRK: Udtrykket "alvorlig" bruges ofte til at beskrive intensiteten (sværhedsgraden) af en specifik hændelse (som ved mild, moderat eller svær myokardieinfarkt); selve hændelsen kan dog være af relativt mindre medicinsk betydning (såsom en svær hovedpine). Dette er ikke det samme som "seriøst", som er baseret på deltager/begivenheds udfald eller handlingskriterier, der normalt er forbundet med begivenheder, der udgør en trussel mod deltagerens liv eller funktion. Seriøsitet (ikke intensitet) tjener som en guide til at definere lovpligtige rapporteringsforpligtelser.

Etiske aspekter Denne undersøgelse vil blive udført i overensstemmelse med amerikanske og internationale standarder for god klinisk praksis (FDA-regulativer 21 CFR 312 for IND-studier og FDA-vejledning E6) for alle undersøgelser. Gældende regeringsbestemmelser og University of Missouri-Kansas City/Children's Mercy Hospital og Clinics forskningspolitikker og procedurer vil også blive fulgt.

Denne protokol og eventuelle ændringer vil blive indsendt til Children's Mercy Hospital and Clinics Institutional Review Board (IRB) til formel godkendelse til at udføre undersøgelsen. IRB's beslutning om gennemførelsen af ​​undersøgelsen vil blive truffet skriftligt til investigator.

Alle forsøgspersoner og forældre/værger, hvor det er relevant, vil få udleveret en tilladelse/samtykke/samtykkeformular, der beskriver denne undersøgelse og giver tilstrækkelige oplysninger til, at forsøgspersonerne kan træffe en informeret beslutning om deres deltagelse i denne undersøgelse. Denne samtykkeformular vil blive indsendt sammen med protokollen til gennemgang og godkendelse af IRB. Formelt samtykke/tilladelse/samtykke vil blive indhentet ved hjælp af de IRB-godkendte formularer, før et emne underkastes en undersøgelsesprocedure. Samtykke/tilladelse/samtykkeformularen skal underskrives af forsøgspersonen eller juridisk acceptabel surrogat, og den forskerudpegede forskningsprofessionelle skal indhente samtykket.