Statinfördelning

Det slutliga målet med denna föreslagna undersökning är att fastställa rollen av genetisk variation och utveckling hos nyckeltransportörer på dos-exponeringsförhållandet för två vanliga statiner hos barn. Denna studie är det första steget i en serie undersökningar som syftar till att fastställa mekanismerna bakom variationer i fysiologiskt svar, klinisk effekt och signifikant biverkningsrisk som omger statinläkemedlen hos barn och ungdomar.

Forskningsdesign och metoder

1. Testdesign 1.1. Utredningsmedel Pravastatin 20 mg tablett (ålder 8-13 år), 40 mg tablett (>14 år) Simvastatin 10 mg tablett (ålder 8-17), 20 mg (>17 år) Kommersiella förråd av pravastatin och simvastatin som är godkända av FDA för användning vid pediatrisk dyslipidemi kommer att användas. Pravastatin och simvastatin från samma källa och parti kommer att användas för alla ämnen. Doserna som anges ovan är valda enligt tidigare vuxen- och pediatriska data 26, 28-32, 41 och överensstämmer med nuvarande märkning för pravastatin och simvastatin. Även om fasta doser inom ett förutbestämt åldersintervall kommer att användas, kommer dosdata att analyseras korrigerat för vikt (mg/kg) baserat på patientens vikt vid tidpunkten för dosering.

1.2. Risk/fördelar Alla försökspersoner med en LDL >130 mg/dl (95 % percentil) kommer att vara berättigade till denna studie, i enlighet med nuvarande kliniska kriterier för statinbehandling. Riskerna förknippade med deltagande i denna farmakokinetiska endosstudie förväntas vara minimala med tanke på den kända biverkningsprofilen för studieartiklarna och även den begränsade exponeringen. De vanligaste milda biverkningarna av statiner är huvudvärk, myalgi och gastrointestinala symtom (buksmärtor, dyspepsi, diarré, förstoppning). Men hos barn uppträder dessa biverkningar med samma frekvens som placebo 14, 15, 18. Sällsynta biverkningar inkluderar förhöjda levertransaminaser och myopati, men dessa observeras vanligtvis vid kronisk behandling. Dessutom har inga fall av leversvikt med statiner rapporterats hittills 52. Det finns också en liten risk förknippad med placering av den intravenösa (IV) katetern som kommer att användas för att ta serieblodprover för farmakokinetisk analys och screening/säkerhetslaboratorier. Slutligen finns risken för förlust av sekretess för de deltagande försökspersonerna. Metoder för att skydda PHI och datahantering beskrivs specifikt i CMH CPR-protokollet, avsnitt 4 och 5 (CMH IRB# 12040220). Alla ovanstående risker förknippade med denna icke-terapeutiska kliniska prövning är minimala.

Det finns ingen direkt fördel för deltagande försökspersoner, även om det kan vara fördelar för barn i framtiden eftersom det förväntas att informationen från studien kan generaliseras till den större populationen av pediatriska patienter som kan behöva statinbehandling. Syftet med studien är att fastställa hur genetisk variation påverkar plasmakoncentrationerna av pravastatin och simvastatin efter rekommenderade doser av läkemedlet i en patientpopulation som inte tidigare studerats. Sålunda, med denna kunskap, skulle framtida protokoll kunna utvecklas för att effektivt "personifiera" dosering för pediatriska patienter med ovannämnda SNP som tar pravastatin eller simvastatin, och därigenom förbättra effektiviteten och säkerheten för den enskilda patienten.

1.3. Studiedesign/typ Detta kommer att vara en enkelcenter, öppen, randomiserad, cross-over-studie på patienter med dyslipidemi som jämför farmakokinetiken för pravastatin och simvastatin, hos patienter med större än eller lika med en variant allel i SLCO1B1-genen (-11187) och/eller c.521) till patienter med vildtyps/vildtypsgenotypen.

1.4. Populationsprov Databasen för CMH Cardiology Pharmacogenomics Repository (CPR) (CMH IRB# 12040220) kommer att nås för att fastställa ämnen som uppfyller inklusionskriterierna. När målpopulationen och en likvärdig uppsättning av ålders-, köns- och Tanner Stage-matchade kontroller har identifierats, kommer patienterna att bjudas in att delta i ett enda center, öppen, randomiserad, cross-over, farmakokinetisk studie av pravastatin och simvastatin .

1.5. Rekrytering av försökspersoner När en målpopulation och en likvärdig uppsättning ålders- och könsmatchade kontroller har identifierats från HLR, kommer potentiella deltagare att informeras om studien. Inledande kontakt kommer att ske genom ett förberett telefonmanus. De som går med på att delta kommer att schemaläggas för ett besök på CMH Clinical Research Unit för ett screeningbesök. Vid detta besök kommer studien att förklaras för patienten/patientens familj, tillstånd/samtycke/samtycke kommer att erhållas, en fysisk undersökning (inklusive Tanner-stadion) och screeninglaboratorietester kommer att utföras. Deltagare för vilka tillstånd/samtycke/samtycke har erhållits och inklusionskriterier är uppfyllda kommer att komma tillbaka till CMH Clinical Research Unit inom 6 till 14 dagar för den första studieläkemedlets dag.

1.6. Försöksavbrytande Deltagande i den farmakokinetiska prövningen av pravastatin och simvastatin är helt frivilligt. Som en del av processen för informerat tillstånd/samtycke/samtycke; försökspersonerna informeras om att de kan återkalla sitt tillstånd/samtycke/samtycke när som helst. Om studiepersoner vid något tillfälle har sociala, filosofiska, religiösa eller familjeproblem relaterade till studien, kan de besluta att återkalla tillstånd/samtycke/samtycke.

En studiesubjekt eller en auktoriserad tredje part (PCP) kan när som helst återkalla tillstånd/samtycke/samtycke. Begäran om att återkalla tillstånd/samtycke/samtycke kan göras muntligt eller skriftligt och riktas till studiepersonal (enligt formuläret för tillstånd/samtycke/samtycke). Studiepersonalen kommer att vidta lämpliga åtgärder för att respektera försökspersonens vilja och säkerställa att försökspersonen kan dra sig ur utan att kompromissa med personlig integritet eller medicinsk utvärdering/behandling. I händelse av att tillstånd/samtycke/samtycke att fortsätta dras tillbaka efter partiell insamling av prover eller data, kommer endast befintliga data att analyseras och tabuleras. Försökspersonen kan dras tillbaka från studien av utredarna, om vid någon tidpunkt, enligt utredarnas bedömning, att patientens fortsatta deltagande kan vara förknippat med uppkomsten av oförutsedda risker (t.ex. en sen debuterande överkänslighetsreaktion efter administrering av studieartikel).

1.7. Ämnesstudiebesök Studien kommer att omfatta totalt tre besök. Ett screeningbesök och 2 läkemedelsstudiedagsbesök.

Screeningbesök (Cirka 1 timme) -Vid ankomst till screeningbesöket kommer studien att granskas på djupet med den deltagande försökspersonen och försökspersonens föräldrar/vårdnadshavare när så är tillämpligt. De kommer att få tillräckligt med tid för att granska formuläret för tillstånd/samtycke/samtycke, få alla frågor besvarade och problem åtgärdade. Om de går med på att delta kommer de att underteckna tillåtelse/samtycke/samtycke.

-Efter tillstånd/samtycke/samtycke kommer screeninglaborationer att dras. Om patienten inte kan slutföra studielabben vid denna tidpunkt, kommer en tid att ordnas för att få dessa utförda minst 1 dag före studieläkemedelsdag #1. Laboratorieutvärderingen kommer att bestå av följande.

1. Forskningskemipanel (natrium, kalium, klorid, koldioxid, anjongap, kalcium, fosfor, magnesium, glukos, BUN, kreatinin, totalt protein, albumin, bilirubin, ALT, AST, alkaliskt fosfatas, GGT, LDH, kolesterol, urinsyra och triglycerid) (3 mL blod i mintgrön eller röd topp med gul ringgelrör)
2. Komplett blodvärde med differential (1 ml i ett 3 ml EDTA lavendelrör eller 250 uL i en mikrobehållare)
3. Kreatinfosfokinas (0,2 ml i gel mintgrön eller röd topp med guldring)

4. C-reaktivt protein (1 ml blod i ett mintgrönt eller rött topprör med gul ringgel, eller EDTA).

   -Om patienten för närvarande tar en statin kommer de att bli ombedd att avbryta detta läkemedel tills efter att hela studien har slutförts.

   -Slutligen kommer schemaläggning av de efterföljande studiedagarna att ske vid detta besök. Studiedag nr 1 kommer att schemaläggas 6 dagar och upp till 14 dagar efter screeningbesöket. Study Drug Day #2 kommer att schemaläggas 6 dagar och upp till 14 dagar efter Study Drug Day #1.

   Läkemedelsstudiedag #1 (Cirka 10 timmar) - Vid ankomsten till Children's Mercy Hospital Clinical Research Unit kommer försökspersonen att genomgå en fysisk undersökning inklusive Tanner-staging. För kvinnor kommer ett urinprov att tas för beta-humant koriongonadotropin-graviditetstest.

   - När försökspersonen godkänts för att delta kommer försökspersonen att ha en inneboende, silastisk kanyl (21 eller 24 Ga) placerad i en perifer ven på handen eller underarmen i syfte att ta upprepade blodprover för att stödja studiens farmakokinetiska syften. Denna kanyls öppenhet kommer att bibehållas under hela studieperioden med användning av en steril lösning av hepariniserad koksaltlösning.

   -En enstaka oral dos av antingen simvastatin eller pravastatin kommer att intas med 150 ml kranvatten efter en natts fasta. Sekvensen av administrerat statin kommer att randomiseras mellan de två studiebesöken. Under två timmar efter administrering av studieartikel kommer försökspersonerna att vara fasta med endast små klunkar vatten tillåtna. En standard, åldersanpassad hjärthälsosam måltid kommer att serveras 2 timmar efter statinadministrering och ett mellanmål kommer att serveras på eftermiddagen på studiedagen. Vatten kommer att tillåtas ad libitum.

   • I händelse av att patienten kräks inom 2 timmar efter intag av studieläkemedelsdag #1, kommer de att dras ur studien för den dagen och schemaläggas om. Ämnet kommer att bokas om upp till 14 dagar efter screeningbesöket. Om de inte kan schemaläggas inom 14 dagar efter de ursprungliga screeninglabben, kommer laborationerna att ritas om den dagen. I händelse av att patienten kräks inom 2 timmar efter intag av studieläkemedelsdag #2, kommer de att dras ur studien för den dagen och schemaläggas om. Ämnet kan flyttas om 6 dagar och upp till 14 dagar efter studiedag #1. Om det har gått mer än 14 dagar, men inte mer än 21 dagar sedan studiedag nr 1, kan försökspersonen bokas om, men upprepade screeninglaborationer måste utföras.
   • Seriella venösa blodprover (1,5 ml vardera) kommer att tas från den innevarande venkanylen för att mäta plasmaläkemedels- och läkemedelsmetabolitnivåer av det intagna läkemedlet före intag (tid 0), och vid 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6 och 8 timmar efter intag. Skulle öppenheten för den innevarande kanylen förloras, kommer den antingen att placeras eller alternativt kommer återstående blodprov att tas genom steril venpunktion på försökspersonens önskemål. Efter att proverna har tagits, kommer de att placeras i glasrör som innehåller kalium EDTA och blandas försiktigt genom upprepad inversion. De kommer sedan att omedelbart centrifugeras vid 4ºC i totalt 10 minuter vid 600g (~2000RPM) och kommer omedelbart att placeras i ett isbad för att transporteras till det kliniska farmakologiska laboratoriet där de kommer att bearbetas. Den cellulära komponenten av tid 0-proverna kommer att behållas för framtida isolering av leukocyt-DNA. Plasmakomponenten i vart och ett av de upprepade blodproverna som erhållits för att stödja studiens farmakokinetiska syften kommer att avlägsnas genom manuell aspiration och överföras till en märkt polypropenkryovial som kommer att placeras vid -80ºC där den kommer att förvaras fram till analys.
   • När provet 8 timmar efter dos har tagits, kommer blod (5,2 ml) för studiesäkerhetslaboratorier att tas, IV-kanylen tas bort och patienten kommer att skrivas ut från enheten för klinisk farmakologi efter läkemedelsstudiedag #2 är bekräftas med försökspersonen och/eller försökspersonens förälder.

   Läkemedelsstudiedag #2 (ungefär 10 timmar) - Efter minst 6 dagar och upp till 14 dagar efter den första dagen för intag av läkemedel (uttvättningsperiod), kommer försökspersonen att föras tillbaka till CMH Clinical Research Unit för ytterligare en endos farmakokinetik studie. Efter en fysisk undersökning och införande av en perifer IV-kanyl, kommer det alternativa statinet som inte administrerades den första läkemedelsstudiedagen att ges med 150 ml kranvatten efter en natts fasta. Samma blodprovsschema kommer att användas som beskrivits för studiedag #1. Blod för studiesäkerhetslaboratorier kommer att erhållas efter att det sista provet på läkemedelsnivån har tagits och patienten kommer sedan att skrivas ut från CMH Clinical Research Unit. Den totala mängden blod som krävs för hela studien sammanfattas i följande tabell.

   Studiedag Antal blodscreeningsbesök 5,2 ml (Screening Labs) Läkemedelsstudiedag #1 13,5 ml (PK-studielaboratorier) 5,2ml (Säkerhetslaboratorier) Läkemedelsstudiedag #2 13,5ml (PK-studielaboratorier) 5,2ml (Säkerhetslaboratorier)

   Totalt 42,6 ml (under en period på 1 månad)

   En vecka efter avslutad läkemedelsstudiedag #2 eller i händelse av tidig utsättning, kommer familjen att kontaktas via telefon för att undersöka efter biverkningar efter studien enligt definitionen i avsnitt 5.

   1.10. Randomisering Den föreslagna studien är en farmakokinetisk enkeldosstudie som jämför två statiner, simvastatin och pravastatin. Sekvensen för administrering av de två statinerna kommer att randomiseras för varje studiedeltagare.

   Apoteket Children's Mercy Hospital Investigational Drug Service (IDS) kommer att ansvara för randomiseringsproceduren och kommer att ha kontroll över sekvensrandomiseringen. Detta är en öppen studie, så varken utredarna eller försökspersonerna kommer att bli blinda för sekvensrandomiseringen.

2. Laboratorieutvärdering 2.1. Läkemedels- och metabolitanalys Efter intag av en enda statindos kommer motsvarande läkemedel och dess metaboliter att kvantifieras. Pravastatin administreras i sin aktiva, öppna syraform och har inga signifikant aktiva metaboliter 27. Den vanligaste inaktiva metaboliten som isoleras i plasma är 3'α-isopravastatin och den bildas icke-enzymatiskt primärt under sura tillstånd i magen 53. Därför kommer seriella plasmanivåer av pravastatinsyra och 3'alfa-isopravastatin att bedömas efter intag av pravastatin. (Ytterligare detaljer om plasmaprovtagningsintervall beskrivs i avsnitt 1.9). Simvastatin administreras i sin inaktiva laktonform och genomgår hydrolys till den huvudsakliga aktiva metaboliten som är beta-hydroxisimvastatinsyra. Mindre metaboliter är 6'-hydroxi-simvastatin, 3'-hydroxi-simvastatin, 3''-hydroxi-simvastatin, 6'-exometylen-simvastatin, 6'-hydroximetyl-simvastatin och 6'-hydroxikarbonyl-simvastatin 25. Flera av dessa metaboliter har, när de omvandlats till sina sura former, rapporterat aktiviteter hos hundar men verkar ackumuleras i gallan med lite detekterbar i plasma 54. I denna studie kommer därför endast seriella plasmanivåer av simvastatin och simvastatinsyra att bedömas. (Ytterligare detaljer om plasmaprovtagningsintervall beskrivs i avsnitt 5.0).

Analytiska strategier för bestämning av simvastatin och simvastatinsyra:

Simvastatin och simvastatinsyra kommer att bestämmas med hjälp av en SALLE-metod (SALLE) med hjälp av utsaltning med acetonitril och masspektrometrikompatibla salter för samtidig LC-MS/MS-analys som tidigare beskrivits 55. Denna metod har validerats omfattande enligt FDA:s riktlinjer, och ännu viktigare, visar minimal omvandling av simvastatin och simvastatinsyra under provberedningen. En kort beskrivning av metoden är följande. Plasmaprover kommer att tinas vid 4 ºC i ett temperaturkontrollerat vattenbad och hålls vid denna temperatur under proceduren för att minimera interkonvertering av analyter. Till en alikvot av provet tillsätts en stabil deutererad isotopmärkt intern standard av simvastatin och simvastatinsyra (Toronto Research Chemicals) för att möjliggöra stabil isotopspädningsmasspektrometri. Provet extraheras sedan med SALLE-förfarandet vid pH 4,5 för att minimera omvandlingen av simvastatin mellan lakton- och syraformen. Extraktet är stabilt i autosamplern i 33 timmar vid 4ºC och kommer att analyseras med LC-MS/MS inom denna tidsram. Provanalys kommer att ske på en Waters TQ-S trippel kvadupol masspektrometer kopplad till en Waters Acquity Ultra Performance Liquid Chromatograph (UPLC-MS-MS), med användning av de kromatografiska förhållandena (inklusive kolumn) som tidigare beskrivits 55. Simvastatin och dess interna standard kommer att övervakas i positivt jonläge med användning av 450-285 respektive 453-285 övergångar av metylammoniumaddukter. Simvastatinsyra och dess interna standard kommer att mätas i negativt jonläge på grund av dålig jonisering i positivt läge. Övergångar för dessa analyter kommer att vara 435-319 och 438-319. Alla plasmaprover kommer att köras i duplikat för varje provtagningstidsintervall för att säkerställa giltighet. Den återstående plasman som inte används i analysen kommer att förvaras i klinisk farmakologisk laboratorium i dedikerade frysar/kylskåp enligt beskrivningen i HLR-förrådet. Användning av dessa prover för vidare studier kommer att ske efter HLR-direktörens gottfinnande enligt HLR-protokollet (CMH IRB# 12040220).

Analytiska strategier för bestämning av pravastatin och pravastatinlakton:

Ett stort antal analytiska strategier för bestämning av pravastatin och pravastatinlakton har beskrivits i litteraturen 56-59, men många av dessa är arbetsintensiva och inte lika hög genomströmning som den metod som presenteras för simvastatin. På grund av de strukturella likheterna mellan simvastatin och pravastatin är det mycket troligt att analysmetoden för simvastatin kan anpassas för analys av pravastatin och pravastatinlakton med minimal förändring. I det osannolika fallet att simvastatinmetoden inte kan anpassas till pravastatin- och pravastatinlaktonanalys kommer vi att använda metoden som presenteras av Vlckova et al 60.

3 Bedömning av farmakokinetik 3.1 Farmakokinetiska parametrar Farmakokinetiska analyser kommer att utföras med Kinetica version 5.0 (Thermo Electron, Philadelphia, PA). Pravastatin, simvastatin och metabolitplasmakoncentration kontra tid kommer att anpassas till kurvan med hjälp av en peeling-algoritm för att generera initiala monoexponentiella parameteruppskattningar. Slutliga uppskattningar av den terminala elimineringshastighetskonstanten (delta z) kommer att bestämmas från en iterativ, linjär minsta kvadraters regressionsalgoritm. Ett modelloberoende tillvägagångssätt kommer att användas och parametrar av intresse bestäms enligt följande. Individuella Cmax och Tmax kommer att erhållas genom direkt undersökning av plasmakoncentrationen mot tidsprofilen. Arean under kurvan för plasmakoncentration kontra tid under provtagningsperioden (AUC0-n) kommer att beräknas med den blandade log-linjära metoden där n avser den slutliga provtagningstiden med kvantifierbara läkemedels- eller metabolitkoncentrationer. Extrapolering av AUC till oändlighet (AUC0-oändlighet) kommer att uppnås genom summering av AUC0-n + Cpn/delta z, där Cpn är den sista observerbara plasmakoncentrationen beräknad från kurvanpassningen av den terminala lutningen av plasmakoncentrationen vs. tidskurvan och delta z är den skenbara terminalelimineringshastighetskonstanten. Absorptions- och eliminationshalveringstid (t½) kommer att beräknas från de initiala och terminala delarna av kurvan för plasmakoncentration mot tid för varje analyt av intresse. När det gäller metaboliter kommer motsvarande halveringstid att vara den som används för att beteckna metabolitbildning.

4 Statistisk plan 4.1 Statistiska metoder Farmakokinetiska data för pravastatin och simvastatin för studiekohorten kommer att undersökas initialt med hjälp av standard deskriptiv statistik (dvs. aritmetiskt medelvärde, geometriskt medelvärde, standardavvikelse, variationskoefficient, 95 % konfidensgränser). En variansanalys med upprepade mått kommer att användas för att fastställa behandlings-, period- och sekvenseffekter för de resulterande primära och sekundära farmakokinetiska parametrarna. Farmakokinetiska parametrar som reflekterar exponeringen (Cmax, AUC0-n, AUC0-oändlighet) kommer att log-transformeras med den naturliga logaritmen, 90 % konfidensintervall för skillnaden i de beräknade medelvärdena och antilogen av konfidensgränserna utvärderade mot pre- fastställda bioekvivalenskriterier som definierats i våra effektberäkningar. Signifikansgränsen som accepteras för alla statistiska analyser kommer att vara alfa = 0,05.

Bidraget från olika alleler till variationen i de farmakokinetiska parametrarna för pravastatin och simvastatin kommer att undersökas med multipel regressionsanalys. Genotypklassen (icke-bärare och bärare) kommer att behandlas som oberoende variabler. För mål #1 kommer de farmakokinetiska variablerna för varje läkemedel att jämföras mellan icke-bärare och bärare av variantalleler med hjälp av oberoende t-test. På liknande sätt, för mål #2, förhållandet mellan varje farmakokinetisk parameter i bärare och icke-bärare (t.ex. AUCcarrier/AUCnon-bärare) för pravastatin kommer att jämföras med motsvarande förhållanden efter administrering av simvastatin. Alla analyser kommer att utföras i SPSS version 18.0 (SPSS, Chicago, IL).

4.2 Försökspopulation(er) för analys Tidigare studier har visat att mycket hydrofila statiner, såsom pravastatin, är mer beroende av OATP1B1-transportören jämfört med mer lipofila statiner, såsom simvastatin 41, 45. Det är teoretiskt att promotorregionen uppströms (-11187) kan ha en mer uttalad inverkan på genotyp-fenotyp-förhållandet som sågs i den tidigare pediatriska studien 49. Därför kommer vår studie att kunna observera en dosexponeringsskillnad i -11187 allelvarianter och vildtyp/vildtyp med pravastatin.

Det förväntas vara 150 försökspersoner inskrivna i HLR-databasen som uppfyller inklusionskriterierna. Frekvensen av SLCO1B1 SNPs (-11187G>A, 7-8%) från tidigare vuxenstudier 61, tyder på cirka ~19-22 heterozygota försökspersoner (enligt Hardy Weinbergs ekvation) i det förväntade antalet deltagare från HLR-databasen. Med 90 % deltagande/10 % avgångsgrad skulle det finnas ~17-20 ämnen.

Baserat på tidigare data om farmakokinetiken hos vuxna för pravastatin i variantallelerna som beskrivs ovan 45, kommer en provstorlek på 18 i varje grupp (-11187G>A genotyp och vildtypskontroll) att ha 80 % förmåga att upptäcka en skillnad i medelvärde av -101,0 i AUC (0-∞) (skillnaden mellan ett medelvärde för grupp 1, m1, på 102,7 och ett medelvärde för grupp 2, m2, på 203,7, vilket är nästan en tvåfaldig skillnad) förutsatt att standarden för grupp 1 avvikelsen, s1, är 69,1 och standardavvikelsen för grupp 2, s2, är 126,4 med ett Satterthwaite t-test med två grupper med en dubbelsidig signifikansnivå på 0,050.

Därför är vår målprovstorlek 18 försökspersoner med SLCO1B1 -11187G>A allel. Med ålders- och könsmatchade kontroller är den totala provstorleken 36 försökspersoner.

5. Biverkningar En biverkning definieras som varje oavsiktlig förändring av kroppsstrukturen (tecken) eller kroppsfunktionen (symtom), oavsett om den anses vara drogrelaterad eller inte. Under hela studiens varaktighet kommer försökspersonerna att instrueras att rapportera alla biverkningar. Alla biverkningar, oavsett om de är frivilliga, framkallade eller noterade vid fysisk undersökning, kommer att registreras under hela studien, (d.v.s. från tidpunkten för den första dosen på dag 1 upp till 1 vecka efter hela studiens slutförande eller försökspersonens tillbakadragande från studie). Allvaret av biverkningar kommer att kategoriseras som milda, måttliga eller svåra enligt FDA:s riktlinjer.

Utredaren kommer att fastställa sambandet mellan biverkningen och studieläkemedlet med hjälp av ett system med fyra kategorier (ej relaterat, osannolikt, misstänkt och troligt) enligt FDA:s riktlinjer. En allvarlig ogynnsam läkemedelsupplevelse är alla negativa testmaterialhändelser som inträffar vid vilken dos som helst som resulterar i något av de resultat som definieras av FDA.

En oväntad negativ upplevelse är alla negativa upplevelser som inte identifieras till sin natur, svårighetsgrad eller frekvens i den aktuella godkända läkemedelsmärkningen eller någon annanstans i den allmänna prövningsplanen. Alla allvarliga och oväntade negativa kliniska händelser, oavsett om de är relaterade till studieläkemedlet eller inte, kommer att rapporteras muntligt till de primära utredarna inom 24 timmar efter anmälan.

Därefter kommer en rapportformulär för allvarliga biverkningar (SAE) att fyllas i och Children's Mercy Hospital and Clinics Institutional Review Board (IRB) kommer att meddelas. Ett uttalande från huvudutredaren som beskriver detaljerna om biverkningen kommer att medfölja detta formulär. Laboratorierapporter och andra säkerhetsrapporter kommer att vidarebefordras när de blir tillgängliga.

OBS: Termen "svår" används ofta för att beskriva intensiteten (allvaret) av en specifik händelse (som vid mild, måttlig eller svår hjärtinfarkt); själva händelsen kan dock vara av relativt liten medicinsk betydelse (som en svår huvudvärk). Detta är inte detsamma som "seriöst", som baseras på deltagares/evenemangets resultat eller handlingskriterier som vanligtvis förknippas med händelser som utgör ett hot mot deltagarens liv eller funktion. Allvar (inte intensitet) fungerar som vägledning för att definiera regulatoriska rapporteringsskyldigheter.

Etiska aspekter Denna studie kommer att genomföras enligt amerikanska och internationella standarder för god klinisk praxis (FDA-föreskrifter 21 CFR 312 för IND-studier och FDA-vägledning E6) för alla studier. Tillämpliga statliga föreskrifter och University of Missouri-Kansas City/Children's Mercy Hospital och Clinics forskningspolicyer och procedurer kommer också att följas.

Detta protokoll och eventuella ändringar kommer att skickas till Children's Mercy Hospital and Clinics Institutional Review Board (IRB) för formellt godkännande för att genomföra studien. IRB:s beslut om genomförandet av studien kommer att fattas skriftligen till utredaren.

Alla försökspersoner och föräldrar/vårdnadshavare, när så är tillämpligt, kommer att få ett tillstånd/samtycke/samtyckesformulär som beskriver denna studie och ger tillräcklig information för att försökspersonerna ska kunna fatta ett välgrundat beslut om sitt deltagande i denna studie. Detta samtyckesformulär kommer att skickas in tillsammans med protokollet för granskning och godkännande av IRB. Formellt samtycke/tillstånd/samtycke kommer att erhållas, med hjälp av IRB-godkända formulär, innan ett ämne skickas till någon studieprocedur. Samtyckes-/tillstånds-/samtyckesformuläret måste undertecknas av försökspersonen eller juridiskt godtagbart surrogat, och den utredare utsedda forskaren ska inhämta samtycke.