Distribuição de Estatina

O objetivo final desta investigação proposta é estabelecer o papel da variação genética e do desenvolvimento em transportadores-chave na relação dose-exposição de duas estatinas comumente usadas em crianças. Este estudo é o primeiro passo de uma série de investigações destinadas a determinar os mecanismos por trás das variações na resposta fisiológica, eficácia clínica e risco de efeito adverso significativo que envolvem as drogas estatinas em crianças e adolescentes.

Desenho e Métodos de Pesquisa

1. Desenho do ensaio 1.1. Agentes em investigação Pravastatina comprimido de 20 mg (idades de 8 a 13 anos), comprimido de 40 mg (>14 anos) Simvastatina comprimido de 10 mg (idades de 8 a 17 anos), 20 mg (>17 anos) Suprimentos comerciais de pravastatina e sinvastatina aprovados pela FDA para uso em dislipidemia pediátrica. Pravastatina e sinvastatina da mesma fonte e lote serão usados ​​para todos os indivíduos. As doses designadas acima são escolhidas de acordo com dados anteriores de adultos e crianças 26, 28-32, 41 e são consistentes com a rotulagem atual para pravastatina e sinvastatina. Embora sejam usadas doses fixas dentro de uma faixa etária pré-especificada, os dados de dose serão analisados ​​corrigidos para peso (mg/kg) com base no peso do paciente no momento da dosagem.

1.2. Risco/benefício Todos os indivíduos com LDL >130 mg/dl (percentil 95%) serão elegíveis para este estudo, de acordo com os critérios clínicos atuais para terapia com estatina. Espera-se que os riscos associados à participação neste estudo farmacocinético de dose única sejam mínimos, dado o perfil de eventos adversos conhecido para os artigos do estudo e também a exposição limitada. Os efeitos adversos leves mais comuns das estatinas são cefaléia, mialgia e sintomas gastrointestinais (dor abdominal, dispepsia, diarreia, constipação). No entanto, em crianças, esses efeitos adversos ocorrem com a mesma frequência que o placebo 14, 15, 18. Efeitos adversos raros incluem elevação das transaminases hepáticas e miopatia, mas estes são geralmente observados com o tratamento crônico. Além disso, nenhum caso de insuficiência hepática com estatinas foi relatado até o momento 52. Há também um pequeno risco associado à colocação do cateter intravenoso (IV) que será usado para coletar amostras de sangue em série para análises farmacocinéticas e laboratórios de triagem/segurança. Por fim, existe o risco de perda de sigilo dos sujeitos participantes. Os métodos para proteger as PHI e o manuseio de dados são descritos especificamente nas Seções 4 e 5 do protocolo CMH CPR (CMH IRB# 12040220). Todos os riscos acima associados a este ensaio clínico não terapêutico são mínimos.

Não há benefício direto para os indivíduos participantes, embora possa haver benefício para as crianças no futuro, pois espera-se que as informações obtidas com o estudo possam ser generalizadas para uma população maior de pacientes pediátricos que podem necessitar de tratamento com estatina. O objetivo do estudo é determinar como a variação genética afeta as concentrações plasmáticas de pravastatina e sinvastatina após as doses recomendadas da droga em uma população de pacientes que não foi previamente estudada. Assim, com esse conhecimento, protocolos futuros poderiam ser desenvolvidos posteriormente para "personalizar" efetivamente a dosagem para pacientes pediátricos com os SNPs mencionados acima que estão tomando pravastatina ou sinvastatina, melhorando assim a eficácia e a segurança para o paciente individual.

1.3. Desenho/tipo do estudo Este será um estudo de centro único, aberto, randomizado, cruzado em pacientes com dislipidemia comparando a farmacocinética da pravastatina e sinvastatina, em pacientes com maior ou igual a um alelo variante no gene SLCO1B1 (-11187 e/ou c.521) a pacientes com genótipo do tipo selvagem/tipo selvagem.

1.4. Amostra da população O banco de dados do CMH Cardiology Pharmacogenomics Repository (CPR) (CMH IRB# 12040220) será acessado para determinar os indivíduos que atendem aos critérios de inclusão. Uma vez identificada a população-alvo e um conjunto igual de controles pareados por idade, sexo e Estágio de Tanner, os pacientes serão convidados a participar de um único centro, aberto, randomizado, cruzado, estudo farmacocinético de pravastatina e sinvastatina .

1.5. Recrutamento de participantes Uma vez que uma população-alvo e um conjunto igual de controles pareados por idade e sexo são identificados a partir do CPR, os participantes em potencial serão informados sobre o estudo. O contato inicial ocorrerá por meio de um roteiro telefônico elaborado. Aqueles que concordarem em participar serão agendados para uma visita à Unidade de Pesquisa Clínica do CMH para uma visita de triagem. Nesta visita, o estudo será explicado ao paciente/família do paciente, será obtida a permissão/consentimento/consentimento, um exame físico (incluindo estadiamento de Tanner) e testes laboratoriais de triagem serão realizados. Os participantes para os quais permissão/consentimento/consentimento foram obtidos e os critérios de inclusão foram atendidos, serão agendados para retornar à Unidade de Pesquisa Clínica do CMH dentro de 6 a 14 dias para o primeiro dia do medicamento do estudo.

1.6. Retirada do Indivíduo A participação no ensaio farmacocinético de pravastatina e sinvastatina é totalmente voluntária. Como parte do processo de permissão/consentimento/consentimento informado; os sujeitos são informados de que podem retirar sua permissão/consentimento/consentimento a qualquer momento. Se, a qualquer momento, os sujeitos do estudo tiverem preocupações sociais, filosóficas, religiosas ou familiares relacionadas ao estudo, eles podem decidir retirar a permissão/consentimento/consentimento.

Um sujeito do estudo ou um terceiro autorizado (PCP) pode revogar a permissão/consentimento/consentimento a qualquer momento. A solicitação para revogar a permissão/consentimento/consentimento pode ser feita verbalmente ou por escrito e dirigida ao pessoal do estudo (conforme indicado no formulário de permissão/consentimento/consentimento). A equipe do estudo tomará as medidas apropriadas para respeitar a vontade do sujeito do estudo e garantir que o sujeito do estudo possa se retirar sem comprometer a integridade pessoal ou a avaliação/tratamento médico. Caso a permissão/consentimento/consentimento para continuar seja retirada após a coleta parcial de amostras ou dados, apenas os dados existentes serão analisados ​​e tabulados. O sujeito pode ser retirado do estudo pelos investigadores, se em algum momento, no julgamento dos investigadores, a participação continuada do sujeito pode estar associada à produção de riscos imprevistos (por exemplo, uma reação de hipersensibilidade de início tardio após a administração do artigo de estudo).

1.7. Visitas de estudo do assunto O estudo envolverá três visitas no total. Uma visita de triagem e 2 visitas de dia de estudo de drogas.

Visita de triagem (aproximadamente 1 hora) - Após a chegada para a visita de triagem, o estudo será revisado em profundidade com o sujeito participante e os pais/responsável legal do sujeito, quando aplicável. Eles terão tempo suficiente para revisar o formulário de permissão/consentimento/consentimento, responder a todas as perguntas e esclarecer suas dúvidas. Se concordarem em participar, assinarão o formulário de permissão/consentimento/consentimento.

-Após autorização/consentimento/consentimento, serão sorteados os laboratórios de triagem. Se o paciente não puder concluir os laboratórios de estudo neste momento, será agendado um horário para que eles sejam realizados pelo menos 1 dia antes do Dia do Fármaco do Estudo nº 1. A avaliação laboratorial consistirá no seguinte.

1. Painel químico de pesquisa (Sódio, Potássio, Cloreto, Dióxido de Carbono, Anion Gap, Cálcio, Fósforo, Magnésio, Glicose, BUN, Creatinina, Proteína Total, Albumina, Bilirrubina, ALT, AST, Fosfatase Alcalina, GGT, LDH, Colesterol, Ácido Úrico e triglicerídeos) (3 mL de sangue em verde menta ou tampa vermelha com tubo de gel de anel amarelo)
2. Hemograma completo com diferencial (1 mL em um tubo superior de 3 mL de EDTA lavanda ou 250 uL em um microtainer)
3. Creatina fosfoquinase (0,2ml em gel verde menta ou tampa vermelha com anel dourado)

4. Proteína C-reativa (1 ml de sangue em um tubo verde menta ou vermelho com gel de anel amarelo; ou EDTA).

   -Se o paciente estiver tomando uma estatina, ele será solicitado a descontinuar esse agente até a conclusão de todo o estudo.

   -Finalmente, nesta visita será feita a marcação dos dias de estudo subsequentes. O Dia do Medicamento do Estudo #1 será agendado 6 dias e até 14 dias após a visita de triagem. O Dia do Medicamento do Estudo #2 será agendado 6 dias e até 14 dias após o Dia do Medicamento do Estudo #1.

   Dia de estudo de drogas nº 1 (aproximadamente 10 horas) - Após a chegada à Unidade de Pesquisa Clínica do Children's Mercy Hospital, o indivíduo fará um exame físico de triagem, incluindo o estadiamento de Tanner. Para as mulheres, uma amostra de urina será obtida para o teste de gravidez da gonadotrofina coriônica humana beta.

   -Uma vez liberado para participar, o sujeito terá uma cânula silastic permanente (21 ou 24 Ga) colocada em uma veia periférica na mão ou antebraço para fins de amostragem de sangue repetida para apoiar os objetivos farmacocinéticos do estudo. A desobstrução desta cânula será mantida durante todo o período do estudo usando uma solução estéril de solução salina heparinizada.

   -Uma dose oral única de sinvastatina ou pravastatina será ingerida com 150ml de água da torneira após um jejum noturno. A sequência de estatina administrada será randomizada entre as duas visitas do estudo. Por duas horas após a administração do artigo do estudo, os indivíduos permanecerão em jejum com apenas pequenos goles de água permitidos. Uma refeição padrão saudável para o coração, apropriada para a idade, será servida 2 horas após a administração da estatina e um lanche será servido na tarde do dia do estudo. A água será permitida ad libitum.

   • Caso o paciente vomite dentro de 2 horas após a ingestão do Dia do Fármaco do Estudo #1, ele será retirado do estudo para esse dia e remarcado. O sujeito será reagendado até 14 dias após a visita de triagem. Se eles não puderem ser reagendados dentro de 14 dias a partir dos laboratórios de triagem originais, os laboratórios serão redesenhados naquele dia. Caso o paciente vomite dentro de 2 horas após a ingestão do Dia de Droga do Estudo #2, ele será retirado do estudo para esse dia e remarcado. O sujeito pode ser reagendado 6 dias e até 14 dias após o Dia #1 do Droga do Estudo. Se mais de 14 dias, mas não mais de 21 dias tiverem transcorrido desde o Dia do Fármaco do Estudo #1, o sujeito pode ser reagendado, mas deve ter exames de triagem repetidos.
   • Amostras de sangue venoso em série (1,5 ml cada) serão coletadas da cânula venosa interna para medir os níveis plasmáticos de drogas e metabólitos de drogas da droga ingerida antes da ingestão (tempo 0) e em 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6 e 8 horas após a ingestão. Se a patência da cânula residente for perdida, ela será colocada ou, alternativamente, as amostras de sangue restantes serão obtidas por punção venosa estéril, a pedido do sujeito do estudo. Após a coleta das amostras, elas serão colocadas em tubos de vidro contendo EDTA de potássio e misturadas suavemente por inversão repetida. Em seguida, serão imediatamente centrifugados a 4ºC por um total de 10 minutos a 600g (~2000RPM) e imediatamente colocados em banho de gelo para serem transportados ao Laboratório de Farmacologia Clínica onde serão processados. O componente celular das amostras do tempo 0 será retido para futuro isolamento de DNA leucocitário. O componente plasmático de cada uma das amostras de sangue repetidas obtidas para apoiar os objetivos farmacocinéticos do estudo será removido por aspiração manual e transferido para um criotubo de polipropileno marcado que será colocado a -80ºC onde será armazenado até a análise.
   • Depois que a amostra de 8 horas após a dose for coletada, o sangue (5,2 ml) para os laboratórios de segurança do estudo será coletado, a cânula IV será removida e o paciente receberá alta da unidade de Farmacologia Clínica após o Dia de Estudo de Medicamentos nº 2 ser confirmado com o sujeito do estudo e/ou pai(s) do sujeito.

   Dia de estudo da droga #2 (aproximadamente 10 horas) -Após um mínimo de 6 dias e até 14 dias após o primeiro dia de ingestão da droga (período de lavagem), o sujeito será trazido de volta à Unidade de Pesquisa Clínica do CMH para outra farmacocinética de dose única estudar. Após um exame físico e inserção de uma cânula intravenosa periférica, a estatina alternativa que não foi administrada no primeiro dia do estudo da droga será administrada com 150 ml de água da torneira após um jejum noturno. O mesmo esquema de amostragem de sangue será usado conforme descrito para o dia de estudo #1. O sangue para os laboratórios de segurança do estudo será obtido após a coleta da última amostra de nível de medicamento e o paciente receberá alta da Unidade de Pesquisa Clínica do CMH. A quantidade total de sangue necessária para todo o estudo está resumida na tabela a seguir.

   Dia do estudo Quantidade de visita de triagem de sangue 5,2 ml (laboratórios de triagem) Dia do estudo de drogas nº 1 13,5 ml (laboratórios de estudo PK) 5,2 ml (laboratórios de segurança) Dia do estudo de drogas nº 2 13,5 ml (laboratórios de estudo PK) 5,2 ml (laboratórios de segurança)

   Total 42,6ml (durante um período de 1 mês)

   Uma semana após a conclusão do Dia de Estudo de Medicamentos nº 2 ou no caso de retirada antecipada, a família será contatada por telefone para rastrear eventos adversos pós-estudo, conforme definido na seção 5.

   1.10. Randomização O estudo proposto é um estudo farmacocinético de dose única comparando duas estatinas, sinvastatina e pravastatina. A sequência de administração das duas estatinas será randomizada para cada participante do estudo.

   A Farmácia do Children's Mercy Hospital Investigational Drug Service (IDS) será responsável pelo procedimento de randomização e manterá o controle da randomização da sequência. Este é um estudo de rótulo aberto, portanto nem os investigadores nem os participantes estarão cegos para a randomização da sequência.

2. Avaliação Laboratorial 2.1. Análise de Drogas e Metabólitos Após a ingestão de uma única dose de estatina, a droga correspondente e seus metabólitos serão quantificados. A pravastatina é administrada em sua forma ativa de ácido aberto e não possui metabólitos significativamente ativos 27. O metabólito inativo mais comum isolado no plasma é a 3'α-isopravastatina e é formado não enzimaticamente primário nas condições ácidas do estômago 53. Portanto, após a ingestão de pravastatina, os níveis plasmáticos seriados de ácido de pravastatina e 3'alfa-isopravastatina serão avaliados. (Detalhes adicionais dos intervalos de amostragem de plasma são descritos na Seção 1.9). A sinvastatina é administrada em sua forma inativa, lactona, e sofre hidrólise no principal metabólito ativo, que é o ácido beta-hidroxi sinvastatina. Metabólitos menores são 6'-hidroxi-sinvastatina, 3'hidroxi-sinvastatina, 3''-hidroxi-sinvastatina, 6'exometileno-sinvastatina, 6'-hidroximetil-sinvastatina e 6'-hidroxicarbonil-sinvastatina 25. Vários desses metabólitos, quando convertidos em suas formas ácidas, relataram atividades em cães, mas parecem se acumular na bile com pouco detectável no plasma 54. Portanto, neste estudo, apenas os níveis plasmáticos seriados de sinvastatina e ácido de sinvastatina serão avaliados. (Detalhes adicionais dos intervalos de amostragem de plasma são descritos na Seção 5.0).

Estratégias analíticas para a determinação de sinvastatina e ácido de sinvastatina:

A sinvastatina e o ácido de sinvastatina serão determinados usando um método de extração líquida/líquida assistida por salting-out de alto rendimento (SALLE) com acetonitrila e sais compatíveis com espectrometria de massa para análise simultânea de LC-MS/MS conforme descrito anteriormente 55. Este método foi amplamente validado de acordo com as diretrizes da FDA e, mais importante, demonstra interconversão mínima de sinvastatina e ácido de sinvastatina durante a preparação da amostra. Um breve esboço do método é o seguinte. As amostras de plasma serão descongeladas a 4ºC em banho-maria com temperatura controlada, e mantidas nesta temperatura durante o procedimento para minimizar a interconversão do analito. A uma alíquota de amostra, um padrão interno estável de sinvastatina marcado com isótopo deuterado e ácido de sinvastatina (Toronto Research Chemicals) são adicionados para permitir espectrometria de massa de diluição de isótopos estável. A amostra é então extraída pelo procedimento SALLE a pH 4,5 para minimizar a interconversão da sinvastatina entre a lactona e a forma ácida. O extrato é estável no autoamostrador por 33 horas a 4ºC, e será analisado por LC-MS/MS dentro deste prazo. A análise da amostra ocorrerá em um espectrômetro de massa quadrupolo triplo Waters TQ-S acoplado a um cromatógrafo líquido Waters Acquity Ultra Performance (UPLC-MS-MS), utilizando as condições cromatográficas (incluindo coluna) conforme descrito anteriormente 55. A sinvastatina e seu padrão interno serão monitorados em modo de íon positivo utilizando as transições 450-285 e 453-285 dos adutos de metil amônio, respectivamente. O ácido de sinvastatina e seu padrão interno serão medidos no modo de íon negativo devido à baixa ionização no modo positivo. As transições para esses analitos serão 435-319 e 438-319. Todas as amostras de plasma serão processadas em duplicado para cada intervalo de tempo de amostragem para garantir a validade. O plasma restante não utilizado na análise será armazenado no laboratório de Farmacologia Clínica em freezers/refrigeradores dedicados, conforme descrito no Repositório de RCP. O uso dessas amostras para estudos adicionais ficará a critério do diretor de RCP, conforme descrito no protocolo de RCP (CMH IRB# 12040220).

Estratégias analíticas para a determinação de pravastatina e pravastatina lactona:

Um grande número de estratégias analíticas para a determinação de pravastatina e lactona de pravastatina foi descrito na literatura 56-59, porém muitas delas são trabalhosas e não tão produtivas quanto a metodologia apresentada para a sinvastatina. Devido às semelhanças estruturais entre a sinvastatina e a pravastatina, é altamente provável que o método analítico da sinvastatina possa ser adaptado para a análise da pravastatina e da lactona de pravastatina com alterações mínimas. No caso improvável de o método da sinvastatina não poder ser adaptado à análise de pravastatina e lactona de pravastatina, utilizaremos o método apresentado por Vlckova e cols. 60.

3 Avaliação da Farmacocinética 3.1 Parâmetros Farmacocinéticos As análises farmacocinéticas serão conduzidas usando Kinetica versão 5.0 (Thermo Electron, Philadelphia, PA). Os dados de concentração plasmática de pravastatina, sinvastatina e metabólitos versus tempo serão ajustados à curva usando um algoritmo de peeling para gerar estimativas de parâmetros monoexponenciais iniciais. As estimativas finais da constante de taxa de eliminação terminal (delta z) serão determinadas a partir de um algoritmo de regressão de mínimos quadrados linear iterativo. Uma abordagem independente do modelo será usada e os parâmetros de interesse determinados como segue. Cmax e Tmax individuais serão obtidos por exame direto da concentração plasmática versus perfil de tempo. A área sob a curva de concentração plasmática versus tempo durante o período de amostragem (AUC0-n) será calculada usando o método log-linear misto, onde n se refere ao tempo final de amostragem com concentrações quantificáveis ​​de drogas ou metabólitos. A extrapolação da AUC para o infinito (AUC0-infinito) será obtida pela soma de AUC0-n + Cpn/delta z, onde Cpn é a última concentração plasmática observável calculada a partir do ajuste da curva da inclinação terminal da concentração plasmática vs. curva de tempo e delta z é a constante de taxa de eliminação terminal aparente. A meia-vida de absorção e eliminação (t½) será calculada a partir das porções inicial e terminal da curva de concentração plasmática versus tempo para cada analito de interesse. No caso de metabólitos, o termo de meia-vida correspondente será aquele usado para denotar a formação de metabólitos.

4 Plano estatístico 4.1 Métodos estatísticos Os dados farmacocinéticos da pravastatina e sinvastatina para a coorte do estudo serão examinados inicialmente usando estatística descritiva padrão (ou seja, média aritmética, média geométrica, desvio padrão, coeficiente de variação, limites de confiança de 95%). Uma análise de medidas repetidas do modelo de variância será empregada para determinar os efeitos do tratamento, período e sequência para as estimativas dos parâmetros farmacocinéticos primários e secundários resultantes. Os parâmetros farmacocinéticos que refletem a exposição (Cmax, AUC0-n, AUC0-infinito) serão transformados em log usando o logaritmo natural, os intervalos de confiança de 90% para a diferença nas médias calculadas e o antilog dos limites de confiança avaliados contra o pré- critérios de bioequivalência estabelecidos conforme definido em nossos cálculos de poder. O limite de significância aceito para todas as análises estatísticas será alfa = 0,05.

A contribuição de diferentes alelos para variação nos parâmetros farmacocinéticos de pravastatina e sinvastatina será investigada com análise de regressão múltipla. A classe do genótipo (não portadores e portadores) será tratada como variável independente. Para o Objetivo #1, as variáveis ​​farmacocinéticas para cada medicamento serão comparadas entre não portadores e portadores de alelos variantes usando teste t independente. Da mesma forma, para o Objetivo #2, a proporção de cada parâmetro farmacocinético em portadores para não portadores (por exemplo AUC portadora/AUC não portadora) para pravastatina serão comparadas com as proporções correspondentes após a administração de sinvastatina. Todas as análises serão realizadas no SPSS versão 18.0 (SPSS, Chicago, IL).

4.2 População(ões) para análise Estudos anteriores mostraram que estatinas altamente hidrofílicas, como a pravastatina, são mais dependentes do transportador OATP1B1 em comparação com estatinas mais lipofílicas, como a sinvastatina 41, 45. É teorizado que a região promotora a montante (-11187) pode ter um impacto mais pronunciado na relação genótipo-fenótipo, conforme visto no estudo pediátrico anterior 49. Portanto, nosso estudo terá poder para observar uma diferença dose-exposição em -11187 variantes alélicas e tipo selvagem/tipo selvagem com pravastatina.

Prevê-se que 150 indivíduos inscritos no banco de dados de RCP atendam aos critérios de inclusão. A frequência de SNPs SLCO1B1 (-11187G>A, 7-8%) de estudos adultos anteriores 61 sugere aproximadamente ~19-22 indivíduos heterozigotos (de acordo com a equação de Hardy Weinberg) no número previsto de participantes do banco de dados de RCP. Com uma taxa de participação de 90%/10% de abandono, haveria cerca de 17 a 20 participantes.

Com base em dados anteriores sobre a farmacocinética adulta da pravastatina nos alelos variantes descritos acima 45, um tamanho de amostra de 18 em cada grupo (-11187G>A genótipo e controle de tipo selvagem) terá 80% de poder para detectar uma diferença em média de -101,0 em AUC (0-∞) (a diferença entre uma média do Grupo 1, m1, de 102,7 e uma média do Grupo 2, m2, de 203,7, que é quase uma diferença de 2 vezes) assumindo que o padrão do Grupo 1 desvio, s1, é 69,1 e o desvio padrão do Grupo 2, s2, é 126,4 usando um teste t Satterthwaite de dois grupos com um nível de significância bilateral de 0,050.

Portanto, nosso tamanho de amostra alvo é de 18 indivíduos com o alelo SLCO1B1 -11187G>A. Com controles pareados por idade e sexo, o tamanho total da amostra é de 36 indivíduos.

5. Eventos adversos Um evento adverso é definido como qualquer alteração não intencional na estrutura do corpo (sinais) ou na função do corpo (sintomas), considerada ou não relacionada ao medicamento. Durante toda a duração do estudo, os indivíduos serão instruídos a relatar todos os eventos adversos. Todos os eventos adversos, sejam voluntários, provocados ou observados no exame físico, serão registrados ao longo do estudo (ou seja, desde o momento da administração da primeira dose no Dia 1 até 1 semana após a conclusão do estudo ou retirada do sujeito do estudar). A gravidade dos eventos adversos será categorizada como leve, moderada ou grave de acordo com as diretrizes da FDA.

O investigador determinará a relação do evento adverso com o medicamento do estudo usando um sistema de quatro categorias (não relacionado, improvável, suspeito e provável) de acordo com as diretrizes da FDA. Uma experiência adversa grave com medicamento é qualquer evento adverso de material de teste que ocorra em qualquer dose que resulte em qualquer um dos resultados definidos pelo FDA.

Uma experiência adversa inesperada é qualquer experiência adversa que não seja identificada em natureza, gravidade ou frequência na rotulagem atual do medicamento aprovado ou em outra parte do plano geral de investigação. Qualquer evento clínico adverso grave e inesperado, relacionado ou não ao medicamento do estudo, será relatado verbalmente aos investigadores principais em até 24 horas após a notificação.

Posteriormente, um Formulário de Relatório de Evento Adverso Grave (SAE) será preenchido e o Conselho de Revisão Institucional (IRB) do Children's Mercy Hospital and Clinics será notificado. Uma declaração do Investigador Principal descrevendo os detalhes da reação adversa acompanhará este formulário. Relatórios de laboratório e outros relatórios de segurança serão encaminhados assim que estiverem disponíveis.

NOTA: O termo "grave" é freqüentemente usado para descrever a intensidade (gravidade) de um evento específico (como no infarto do miocárdio leve, moderado ou grave); o evento em si, no entanto, pode ser de importância médica relativamente menor (como uma forte dor de cabeça). Isso não é o mesmo que "sério", que se baseia no resultado do participante/evento ou nos critérios de ação geralmente associados a eventos que representam uma ameaça à vida ou ao funcionamento do participante. A seriedade (não a intensidade) serve como um guia para definir as obrigações regulatórias de relatórios.

Aspectos éticos Este estudo será conduzido de acordo com os padrões americanos e internacionais de Boas Práticas Clínicas (regulamentos da FDA 21 CFR 312 para estudos de IND e orientação da FDA E6) para todos os estudos. Os regulamentos governamentais aplicáveis ​​e as políticas e procedimentos de pesquisa da University of Missouri-Kansas City/Children's Mercy Hospital and Clinics também serão seguidos.

Este protocolo e quaisquer alterações serão submetidos ao Comitê de Revisão Institucional (IRB) do Children's Mercy Hospital and Clinics para aprovação formal para a realização do estudo. A decisão do IRB sobre a condução do estudo será feita por escrito ao investigador.

Todos os sujeitos e pais/responsáveis ​​legais, quando aplicável, receberão um formulário de permissão/consentimento/consentimento descrevendo este estudo e fornecendo informações suficientes para os sujeitos tomarem uma decisão informada sobre sua participação neste estudo. Este termo de consentimento será enviado com o protocolo para análise e aprovação do CEP. O consentimento/permissão/assentimento formal será obtido, usando os formulários aprovados pelo IRB, antes que um sujeito seja submetido a qualquer procedimento do estudo. O formulário de consentimento/permissão/consentimento deve ser assinado pelo sujeito ou substituto legalmente aceitável, e o profissional de pesquisa designado pelo investigador obtendo o consentimento.