Distribution des statines

Le but ultime de cette enquête proposée est d'établir le rôle de la variation génétique et du développement des transporteurs clés sur la relation dose-exposition de deux statines couramment utilisées chez les enfants. Cette étude est la première étape d'une série d'investigations visant à déterminer les mécanismes à l'origine des variations de la réponse physiologique, de l'efficacité clinique et du risque d'effets indésirables significatifs qui entourent les statines chez les enfants et les adolescents.

Conception et méthodes de recherche

1. Conception de l'essai 1.1. Agents expérimentaux Pravastatine 20 mg comprimé (8-13 ans), 40 mg comprimé (>14 ans) Simvastatine 10 mg comprimé (8-17 ans), 20 mg (>17 ans) Fournitures commerciales de pravastatine et de simvastatine approuvées par la FDA l'utilisation dans la dyslipidémie pédiatrique sera utilisée. La pravastatine et la simvastatine provenant de la même source et du même lot seront utilisées pour tous les sujets. Les doses désignées ci-dessus sont choisies en fonction de données adultes et pédiatriques antérieures 26, 28-32, 41 et sont conformes à l'étiquetage actuel de la pravastatine et de la simvastatine. Bien que des doses fixes dans une tranche d'âge pré-spécifiée soient utilisées, les données de dose seront analysées corrigées en fonction du poids (mg/kg) en fonction du poids du patient au moment de l'administration.

1.2. Risques/Bénéfices Tous les sujets avec un LDL > 130 mg/dl (percentile à 95 %) seront éligibles pour cette étude, conformément aux critères cliniques actuels pour le traitement par statine. Les risques associés à la participation à cette étude pharmacocinétique à dose unique devraient être minimes compte tenu du profil d'effets indésirables connus pour les articles de l'étude et également de l'exposition limitée. Les effets indésirables légers les plus courants des statines sont les maux de tête, les myalgies et les symptômes gastro-intestinaux (douleurs abdominales, dyspepsie, diarrhée, constipation). Cependant, chez les enfants, ces effets indésirables surviennent avec la même fréquence que le placebo 14, 15, 18. Les effets indésirables rares incluent l'élévation des transaminases hépatiques et la myopathie, mais ceux-ci sont généralement observés avec un traitement chronique. De plus, aucun cas d'insuffisance hépatique avec les statines n'a été rapporté à ce jour 52. Il existe également un petit risque associé au placement du cathéter intraveineux (IV) qui sera utilisé pour prélever des échantillons de sang en série pour l'analyse pharmacocinétique et les laboratoires de dépistage/de sécurité. Enfin, il existe un risque de perte de confidentialité pour les sujets participants. Les méthodes de protection des PHI et de traitement des données sont spécifiquement décrites dans les sections 4 et 5 du protocole CMH CPR (CMH IRB # 12040220). Tous les risques ci-dessus associés à cet essai clinique non thérapeutique sont minimes.

Il n'y a pas de bénéfice direct pour les sujets participants, bien qu'il puisse y avoir un bénéfice pour les enfants à l'avenir car on s'attend à ce que les informations tirées de l'étude puissent être généralisées à la population plus large de patients pédiatriques pouvant nécessiter un traitement par statine. Le but de l'étude est de déterminer comment la variation génétique affecte les concentrations plasmatiques de pravastatine et de simvastatine après les doses recommandées du médicament dans une population de patients qui n'a pas été étudiée auparavant. Ainsi, avec ces connaissances, de futurs protocoles pourraient ensuite être développés pour "personnaliser" efficacement le dosage pour les sujets pédiatriques avec les SNP susmentionnés qui prennent de la pravastatine ou de la simvastatine, améliorant ainsi l'efficacité et la sécurité pour le patient individuel.

1.3. Conception/type d'étude Il s'agira d'une étude randomisée, ouverte, monocentrique et croisée chez des patients atteints de dyslipidémie comparant la pharmacocinétique de la pravastatine et de la simvastatine, chez des patients avec un allèle variant supérieur ou égal au gène SLCO1B1 (-11187 et/ou c.521) aux patients avec le génotype de type sauvage/sauvage.

1.4. Échantillon de population La base de données CMH Cardiology Pharmacogenomics Repository (CPR) (CMH IRB# 12040220) sera consultée pour déterminer les sujets répondant aux critères d'inclusion. Une fois que la population cible et un ensemble égal de témoins appariés selon l'âge, le sexe et le stade de Tanner sont identifiés, les patients seront invités à participer à une étude pharmacocinétique monocentrique, ouverte, randomisée, croisée, de la pravastatine et de la simvastatine .

1.5. Recrutement des sujets Une fois qu'une population cible et un ensemble égal de témoins appariés selon l'âge et le sexe sont identifiés à partir du CPR, les participants potentiels seront informés de l'étude. Le premier contact se fera au moyen d'un scénario téléphonique préparé. Ceux qui acceptent de participer seront programmés pour une visite à l'unité de recherche clinique du CMH pour une visite de dépistage. Lors de cette visite, l'étude sera expliquée au patient/à sa famille, l'autorisation/l'assentiment/le consentement sera obtenu, un examen physique (y compris la stadification de Tanner) et des tests de dépistage en laboratoire seront effectués. Les participants pour lesquels l'autorisation/l'assentiment/le consentement ont été obtenus et les critères d'inclusion sont remplis devront revenir à l'unité de recherche clinique du CMH dans les 6 à 14 jours pour la première journée du médicament à l'étude.

1.6. Retrait du sujet La participation à l'essai pharmacocinétique de la pravastatine et de la simvastatine est entièrement volontaire. Dans le cadre du processus d'autorisation/d'assentiment/de consentement éclairé ; les sujets sont informés qu'ils peuvent retirer leur permission/assentiment/consentement à tout moment. Si, à tout moment, les sujets de l'étude ont des préoccupations sociales, philosophiques, religieuses ou familiales liées à l'étude, ils peuvent décider de retirer leur autorisation/assentiment/consentement.

Un sujet d'étude ou un tiers autorisé (PCP) peut révoquer l'autorisation/l'assentiment/le consentement à tout moment. La demande de retrait d'autorisation/d'assentiment/de consentement peut être faite verbalement ou par écrit et adressée au personnel de l'étude (comme indiqué dans le formulaire d'autorisation/d'assentiment/de consentement). Le personnel de l'étude prendra les mesures appropriées pour respecter la volonté du sujet de l'étude et s'assurer que le sujet de l'étude est en mesure de se retirer sans compromettre son intégrité personnelle ou son évaluation/traitement médical. Dans le cas où l'autorisation/l'assentiment/le consentement à continuer est retiré après la collecte partielle d'échantillons ou de données, seules les données existantes seront analysées et tabulées. Le sujet peut être retiré de l'étude par les investigateurs si, à tout moment, selon le jugement des investigateurs, la poursuite de la participation du sujet peut être associée à la production de risques imprévus (par exemple, une réaction d'hypersensibilité d'apparition tardive suite à l'administration du article d'étude).

1.7. Sujet Visites d'étude L'étude comprendra trois visites au total. Une visite de dépistage et 2 visites d'une journée d'étude sur le médicament.

Visite de dépistage (environ 1 heure) - À l'arrivée pour la visite de dépistage, l'étude sera examinée en profondeur avec le sujet participant et les parents/tuteurs légaux du sujet, le cas échéant. Ils disposeront de suffisamment de temps pour examiner le formulaire d'autorisation/d'assentiment/de consentement, répondre à toutes les questions et répondre aux préoccupations. S'ils acceptent de participer, ils signeront le formulaire d'autorisation/d'assentiment/de consentement.

-Après l'autorisation/l'assentiment/le consentement, les laboratoires de dépistage seront tirés au sort. Si le patient n'est pas en mesure de terminer les laboratoires d'étude à ce moment-là, un moment sera convenu pour qu'ils soient effectués au moins 1 jour avant le premier jour du médicament à l'étude. L'évaluation en laboratoire consistera en ce qui suit.

1. Panel de chimie de recherche (Sodium, Potassium, Chlorure, Dioxyde de Carbone, Trou Anionique, Calcium, Phosphore, Magnésium, Glucose, BUN, Créatinine, Protéine Totale, Albumine, Bilirubine, ALT, AST, Phosphatase Alcaline, GGT, LDH, Cholestérol, Acide Urique et triglycéride) (3 ml de sang dans un bouchon vert menthe ou rouge avec un tube de gel à anneau jaune)
2. Formule sanguine complète avec formule différentielle (1 ml dans un tube à bouchon lavande EDTA de 3 ml ou 250 uL dans un microtainer)
3. Créatine phosphokinase (0,2 ml en gel vert menthe ou rouge avec anneau doré)

4. Protéine C-réactive (1 ml de sang dans un tube à bouchon vert menthe ou rouge avec gel annulaire jaune ; ou EDTA).

   - Si le patient prend actuellement une statine, il lui sera demandé d'arrêter cet agent jusqu'à la fin de l'ensemble de l'étude.

   -Enfin, la programmation des journées d'étude ultérieures aura lieu lors de cette visite. Le jour 1 du médicament à l'étude sera programmé 6 jours et jusqu'à 14 jours après la visite de dépistage. Le Jour 2 du médicament à l'étude sera programmé 6 jours et jusqu'à 14 jours après le Jour 1 du médicament à l'étude.

   Première journée d'étude sur les médicaments (environ 10 heures) - À son arrivée à l'unité de recherche clinique de l'hôpital Children's Mercy, le sujet subira un examen physique de dépistage, y compris la stadification de Tanner. Pour les femmes, un échantillon d'urine sera obtenu pour le test de grossesse à la gonadotrophine chorionique bêta-humaine.

   -Une fois autorisé à participer, le sujet aura une canule silastic à demeure (21 ou 24 Ga) placée dans une veine périphérique sur la main ou l'avant-bras dans le but d'un prélèvement sanguin répété pour soutenir les objectifs pharmacocinétiques de l'étude. La perméabilité de cette canule sera maintenue tout au long de la période d'étude en utilisant une solution stérile de solution saline héparinée.

   -Une dose orale unique de simvastatine ou de pravastatine sera ingérée avec 150 ml d'eau du robinet après une nuit de jeûne. La séquence de statine administrée sera randomisée entre les deux visites d'étude. Pendant deux heures après l'administration de l'article d'étude, les sujets resteront à jeun avec seulement de petites gorgées d'eau autorisées. Un repas sain pour le cœur standard et adapté à l'âge sera servi 2 heures après l'administration des statines et une collation sera servie l'après-midi de la journée d'étude. L'eau sera autorisée à volonté.

   • Dans le cas où le patient vomit dans les 2 heures suivant l'ingestion du médicament à l'étude le jour 1, il sera retiré de l'étude pour ce jour et reporté. Le sujet sera reporté jusqu'à 14 jours après la visite de sélection. S'ils ne peuvent pas être reprogrammés dans les 14 jours suivant les laboratoires de dépistage d'origine, les laboratoires seront redessinés ce jour-là. Dans le cas où le patient vomit dans les 2 heures suivant l'ingestion du médicament à l'étude le jour n° 2, il sera retiré de l'étude pour ce jour-là et reprogrammé. Le sujet peut être reprogrammé 6 jours et jusqu'à 14 jours après le premier jour du médicament à l'étude. Si plus de 14 jours, mais pas plus de 21 jours, se sont écoulés depuis le jour 1 du médicament à l'étude, le sujet peut être reporté, mais des tests de dépistage répétés en laboratoire doivent être effectués.
   • Des échantillons de sang veineux en série (1,5 ml chacun) seront prélevés de la canule veineuse à demeure pour mesurer les niveaux plasmatiques de médicament et de métabolite du médicament ingéré avant l'ingestion (temps 0), et à 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6 et 8 heures après l'ingestion. Si la perméabilité de la canule à demeure est perdue, elle sera soit placée, soit les échantillons de sang restants seront obtenus par ponction veineuse stérile à la demande du sujet de l'étude. Une fois les échantillons prélevés, ils seront placés dans des tubes en verre contenant de l'EDTA de potassium et mélangés doucement par inversion répétée. Ils seront ensuite immédiatement centrifugés à 4ºC pendant un total de 10 minutes à 600g (~2000RPM) et seront immédiatement placés dans un bain de glace pour être transportés au Laboratoire de Pharmacologie Clinique où ils seront traités. Le composant cellulaire des échantillons de temps 0 sera conservé pour l'isolement futur de l'ADN leucocytaire. Le composant plasmatique de chacun des échantillons de sang répétés obtenus pour soutenir les objectifs pharmacocinétiques de l'étude sera prélevé par aspiration manuelle et transféré dans un cryotube en polypropylène étiqueté qui sera placé à -80 °C où il sera conservé jusqu'à l'analyse.
   • Une fois l'échantillon post-dose de 8 heures prélevé, du sang (5,2 ml) sera prélevé pour les laboratoires de sécurité de l'étude, la canule intraveineuse sera retirée et le patient quittera l'unité de pharmacologie clinique après la deuxième journée d'étude sur les médicaments. confirmé avec le sujet de l'étude et/ou le(s) parent(s) du sujet.

   Jour d'étude de médicament #2 (environ 10 heures) - Après un minimum de 6 jours et jusqu'à 14 jours après le premier jour d'ingestion de médicament (période de sevrage), le sujet sera ramené à l'unité de recherche clinique CMH pour une autre pharmacocinétique à dose unique étude. Après un examen physique et l'insertion d'une canule IV périphérique, la statine alternative qui n'a pas été administrée le premier jour de l'étude du médicament sera administrée avec 150 ml d'eau du robinet après une nuit de jeûne. Le même schéma de prélèvement sanguin sera utilisé comme décrit pour le jour d'étude #1. Le sang destiné aux laboratoires de sécurité de l'étude sera obtenu après le prélèvement du dernier échantillon de niveau de médicament et le patient sera alors renvoyé de l'unité de recherche clinique du CMH. La quantité totale de sang nécessaire pour toute l'étude est résumée dans le tableau suivant.

   Jour d'étude Quantité de visites de dépistage sanguin 5,2 ml (laboratoires de dépistage) Jour d'étude de médicament n° 1 13,5 ml (laboratoires d'étude PK) 5,2 ml (laboratoires de sécurité) Jour d'étude de médicament n° 2 13,5 ml (laboratoires d'étude PK) 5,2 ml (laboratoires de sécurité)

   Total 42,6 ml (sur une période de 1 mois)

   Une semaine après la fin de la deuxième journée d'étude sur les médicaments ou en cas de retrait anticipé, la famille sera contactée par téléphone pour dépister les événements indésirables post-étude, tels que définis à la section 5.

   1.10. Randomisation L'étude proposée est une étude pharmacocinétique à dose unique comparant deux statines, la simvastatine et la pravastatine. La séquence d'administration des deux statines sera randomisée pour chaque participant à l'étude.

   La pharmacie du service de médicaments expérimentaux (IDS) de l'hôpital Children's Mercy sera responsable de la procédure de randomisation et gardera le contrôle de la randomisation de la séquence. Il s'agit d'une étude ouverte, de sorte que ni les investigateurs ni les sujets ne seront aveuglés par la randomisation de la séquence.

2. Évaluation en laboratoire 2.1. Analyse des médicaments et des métabolites Après l'ingestion d'une dose unique de statine, le médicament correspondant et ses métabolites seront quantifiés. La pravastatine est administrée sous sa forme acide ouverte active et ne contient aucun métabolite significativement actif 27. Le métabolite inactif le plus courant isolé dans le plasma est la 3'α-isopravastatine et il est formé primairement de manière non enzymatique dans les conditions acides de l'estomac 53. Par conséquent, après l'ingestion de pravastatine, les taux plasmatiques en série d'acide de pravastatine et de 3'alpha-isopravastatine seront évalués. (Des détails supplémentaires sur les intervalles d'échantillonnage du plasma sont décrits à la section 1.9). La simvastatine est administrée sous sa forme lactone inactive et subit une hydrolyse en le principal métabolite actif qui est l'acide bêta-hydroxy simvastatine. Les métabolites mineurs sont la 6'-hydroxy-simvastatine, la 3'-hydroxy-simvastatine, la 3''-hydroxy-simvastatine, la 6'-exométhylène-simvastatine, la 6'-hydroxyméthyl-simvastatine et la 6'-hydroxycarbonyl-simvastatine 25. Plusieurs de ces métabolites, lorsqu'ils sont convertis en leurs formes acides, ont signalé des activités chez le chien, mais semblent s'accumuler dans la bile avec peu de détection dans le plasma 54. Par conséquent, dans cette étude, seuls les taux plasmatiques en série de simvastatine et d'acide de simvastatine seront évalués. (Des détails supplémentaires sur les intervalles d'échantillonnage du plasma sont décrits à la section 5.0).

Stratégies analytiques pour le dosage de la simvastatine et de la simvastatine acide :

La simvastatine et l'acide de simvastatine seront déterminés à l'aide d'une méthode d'extraction liquide/liquide assistée par relargage à haut débit (SALLE) avec de l'acétonitrile et des sels compatibles avec la spectrométrie de masse pour une analyse LC-MS/MS simultanée comme décrit précédemment 55. Cette méthode a été largement validée selon les directives de la FDA et, plus important encore, démontre une interconversion minimale de la simvastatine et de l'acide simvastatine lors de la préparation de l'échantillon. Un bref aperçu de la méthode est le suivant. Les échantillons de plasma seront décongelés à 4 °C dans un bain-marie à température contrôlée et maintenus à cette température pendant la procédure afin de minimiser l'interconversion de l'analyte. À une aliquote d'échantillon, un étalon interne de simvastatine et d'acide de simvastatine marqué par un isotope deutéré stable (Toronto Research Chemicals) est ajouté pour permettre une spectrométrie de masse à dilution isotopique stable. L'échantillon est ensuite extrait par la procédure SALLE à pH 4,5 pour minimiser l'interconversion de la simvastatine entre la lactone et la forme acide. L'extrait est stable dans l'échantillonneur automatique pendant 33 heures à 4 °C et sera analysé par LC-MS/MS dans ce délai. L'analyse des échantillons aura lieu sur un spectromètre de masse quadripolaire triple Waters TQ-S couplé à un chromatographe liquide Waters Acquity Ultra Performance (UPLC-MS-MS), en utilisant les conditions chromatographiques (y compris la colonne) décrites précédemment 55. La simvastatine et son étalon interne seront surveillés en mode ion positif en utilisant respectivement les transitions 450-285 et 453-285 des adduits de méthylammonium. L'acide simvastatine et son étalon interne seront mesurés en mode ion négatif en raison d'une mauvaise ionisation en mode positif. Les transitions pour ces analytes seront 435-319 et 438-319. Tous les échantillons de plasma seront analysés en double pour chaque intervalle de temps d'échantillonnage afin d'assurer la validité. Le plasma restant non utilisé dans l'analyse sera stocké au sein du laboratoire de pharmacologie clinique dans des congélateurs/réfrigérateurs dédiés, comme indiqué dans le référentiel CPR. L'utilisation de ces échantillons pour une étude plus approfondie sera à la discrétion du directeur de la RCR, comme indiqué dans le protocole de RCR (CMH IRB # 12040220).

Stratégies analytiques pour le dosage de la pravastatine et de la pravastatine lactone :

Un grand nombre de stratégies analytiques pour la détermination de la pravastatine et de la pravastatine lactone ont été décrites dans la littérature 56-59, mais nombre d'entre elles demandent beaucoup de travail et ne sont pas aussi rapides que la méthodologie présentée pour la simvastatine. En raison des similitudes structurelles entre la simvastatine et la pravastatine, il est très probable que la méthode d'analyse de la simvastatine puisse être adaptée pour l'analyse de la pravastatine et de la pravastatine lactone avec un minimum de changement. Dans le cas peu probable où la méthode de la simvastatine ne pourrait pas être adaptée à l'analyse de la pravastatine et de la pravastatine lactone, nous utiliserons la méthode présentée par Vlckova et al 60.

3 Évaluation de la pharmacocinétique 3.1 Paramètres pharmacocinétiques Les analyses pharmacocinétiques seront effectuées à l'aide de Kinetica version 5.0 (Thermo Electron, Philadelphie, PA). Les données de concentration plasmatique de pravastatine, de simvastatine et de métabolites en fonction du temps seront ajustées à la courbe à l'aide d'un algorithme de pelage pour générer des estimations initiales des paramètres monoexponentiels. Les estimations finales de la constante du taux d'élimination terminale (delta z) seront déterminées à partir d'un algorithme de régression linéaire itératif des moindres carrés. Une approche indépendante du modèle sera utilisée et les paramètres d'intérêt seront déterminés comme suit. Les Cmax et Tmax individuels seront obtenus par examen direct de la concentration plasmatique en fonction du profil temporel. L'aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps pendant la période d'échantillonnage (ASC0-n) sera calculée à l'aide de la méthode log-linéaire mixte où n fait référence au temps d'échantillonnage final avec des concentrations quantifiables de médicament ou de métabolite. L'extrapolation de l'ASC à l'infini (ASC0-infini) sera obtenue par la sommation de l'ASC0-n + Cpn/delta z, où Cpn est la dernière concentration plasmatique observable calculée à partir de l'ajustement de la courbe de la pente terminale de la concentration plasmatique vs. courbe de temps et delta z est la constante de vitesse d'élimination terminale apparente. La demi-vie d'absorption et d'élimination (t½) sera calculée à partir des parties initiale et terminale de la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps pour chaque analyte d'intérêt. Dans le cas des métabolites, le terme de demi-vie correspondant sera celui utilisé pour désigner la formation de métabolites.

4 Plan statistique 4.1 Méthodes statistiques Les données pharmacocinétiques de la pravastatine et de la simvastatine pour la cohorte de l'étude seront initialement examinées à l'aide de statistiques descriptives standard (c.-à-d. moyenne arithmétique, moyenne géométrique, écart type, coefficient de variation, limites de confiance à 95 %). Un modèle d'analyse de la variance à mesures répétées sera utilisé pour déterminer les effets du traitement, de la période et de la séquence pour les estimations des paramètres pharmacocinétiques primaires et secondaires qui en résultent. Les paramètres pharmacocinétiques reflétant l'exposition (Cmax, ASC0-n, ASC0-infini) seront transformés en log à l'aide du logarithme népérien, des intervalles de confiance à 90 % pour la différence des moyennes calculées et de l'antilog des limites de confiance évaluées par rapport aux valeurs pré- critères de bioéquivalence établis tels que définis dans nos calculs de puissance. La limite de signification acceptée pour toutes les analyses statistiques sera alpha = 0,05.

La contribution de différents allèles à la variation des paramètres pharmacocinétiques de la pravastatine et de la simvastatine sera étudiée avec une analyse de régression multiple. La classe génotypique (non-porteurs et porteurs) sera traitée comme des variables indépendantes. Pour l'objectif n° 1, les variables pharmacocinétiques de chaque médicament seront comparées entre les non-porteurs et les porteurs d'allèles variants à l'aide d'un test t indépendant. De même, pour l'objectif 2, le rapport de chaque paramètre pharmacocinétique chez les porteurs par rapport aux non-porteurs (par ex. AUCcarrier/AUCnon-carrier) pour la pravastatine seront comparés aux rapports correspondants après l'administration de simvastatine. Toutes les analyses seront effectuées dans SPSS version 18.0 (SPSS, Chicago, IL).

4.2 Population(s) de sujets à analyser Des études antérieures ont montré que les statines hautement hydrophiles, telles que la pravastatine, sont plus dépendantes du transporteur OATP1B1 que les statines plus lipophiles, telles que la simvastatine 41, 45. Il est théorisé que la région promotrice en amont (-11187) pourrait avoir un impact plus prononcé sur la relation génotype-phénotype comme on l'a vu dans l'étude pédiatrique précédente 49. Par conséquent, notre étude sera alimentée pour observer une différence dose-exposition dans -11187 variants alléliques et de type sauvage/type sauvage avec la pravastatine.

On s'attend à ce que 150 sujets soient inscrits dans la base de données RCR répondant aux critères d'inclusion. La fréquence des SNP SLCO1B1 (-11187G>A, 7-8%) provenant d'études précédentes sur des adultes 61, suggère environ ~ 19-22 sujets hétérozygotes (selon l'équation de Hardy Weinberg) dans le nombre prévu de participants de la base de données CPR. Avec un taux de participation de 90 %/10 % d'attrition, il y aurait environ 17 à 20 sujets.

Sur la base des données antérieures sur la pharmacocinétique adulte de la pravastatine dans les allèles variants décrits ci-dessus 45, une taille d'échantillon de 18 dans chaque groupe (génotype -11187G>A et contrôle de type sauvage) aura une puissance de 80 % pour détecter une différence dans moyenne de -101,0 dans l'ASC (0-∞) (la différence entre une moyenne du groupe 1, m1, de 102,7 et une moyenne du groupe 2, m2, de 203,7, soit une différence de près de 2 fois) en supposant que la norme du groupe 1 l'écart type, s1, est de 69,1 et l'écart type du groupe 2, s2, est de 126,4 en utilisant un test t de Satterthwaite à deux groupes avec un niveau de signification bilatéral de 0,050.

Par conséquent, la taille de notre échantillon cible est de 18 sujets avec l'allèle SLCO1B1 -11187G>A. Avec des témoins appariés selon l'âge et le sexe, la taille totale de l'échantillon est de 36 sujets.

5. Événements indésirables Un événement indésirable est défini comme tout changement involontaire de la structure corporelle (signes) ou de la fonction corporelle (symptômes), qu'il soit ou non considéré comme lié au médicament. Pendant toute la durée de l'étude, les sujets seront chargés de signaler tous les événements indésirables. Tous les événements indésirables, qu'ils soient volontaires, provoqués ou notés à l'examen physique, seront enregistrés tout au long de l'étude (c'est-à-dire à partir du moment de l'administration de la première dose le jour 1 jusqu'à 1 semaine après la fin complète de l'étude ou le retrait du sujet de l'étude). étude). La gravité des événements indésirables sera classée comme légère, modérée ou grave selon les directives de la FDA.

L'investigateur déterminera la relation entre l'événement indésirable et le médicament à l'étude en utilisant un système à quatre catégories (non lié, improbable, suspecté et probable) conformément aux directives de la FDA. Une expérience médicamenteuse indésirable grave est tout événement matériel de test indésirable survenant à n'importe quelle dose qui entraîne l'un des résultats définis par la FDA.

Une expérience indésirable inattendue est une expérience indésirable dont la nature, la gravité ou la fréquence ne sont pas identifiées dans l'étiquetage actuel des médicaments approuvés ou ailleurs dans le plan de recherche général. Tout événement clinique indésirable grave et inattendu, lié ou non au médicament à l'étude, sera signalé verbalement aux enquêteurs principaux dans les 24 heures suivant la notification.

Par la suite, un formulaire de rapport d'événement indésirable grave (SAE) sera rempli et le comité d'examen institutionnel (IRB) de l'hôpital et des cliniques Children's Mercy sera informé. Une déclaration du chercheur principal décrivant les détails de l'effet indésirable accompagnera ce formulaire. Les rapports de laboratoire et autres rapports de sécurité seront transmis dès qu'ils seront disponibles.

REMARQUE : Le terme « sévère » est souvent utilisé pour décrire l'intensité (la gravité) d'un événement spécifique (comme dans le cas d'un infarctus du myocarde léger, modéré ou grave) ; l'événement lui-même, cependant, peut être d'importance médicale relativement mineure (comme un mal de tête sévère). Ce n'est pas la même chose que "grave", qui est basé sur les critères de résultat ou d'action du participant/événement généralement associés à des événements qui constituent une menace pour la vie ou le fonctionnement du participant. La gravité (et non l'intensité) sert de guide pour définir les obligations réglementaires en matière de déclaration.

Aspects éthiques Cette étude sera menée conformément aux normes américaines et internationales de bonnes pratiques cliniques (réglementations FDA 21 CFR 312 pour les études IND et directives FDA E6) pour toutes les études. Les réglementations gouvernementales applicables et les politiques et procédures de recherche de l'Université du Missouri-Kansas City/Children's Mercy Hospital and Clinics seront également suivies.

Ce protocole et tout amendement seront soumis au comité d'examen institutionnel (IRB) de l'hôpital et des cliniques Children's Mercy pour approbation formelle de la conduite de l'étude. La décision de l'IRB concernant la conduite de l'étude sera faite par écrit à l'investigateur.

Tous les sujets et parents/tuteurs légaux, le cas échéant, recevront un formulaire d'autorisation/assentiment/consentement décrivant cette étude et fournissant suffisamment d'informations pour que les sujets puissent prendre une décision éclairée quant à leur participation à cette étude. Ce formulaire de consentement sera soumis avec le protocole pour examen et approbation par la CISR. Le consentement/permission/assentiment formel sera obtenu, en utilisant les formulaires approuvés par l'IRB, avant qu'un sujet ne soit soumis à toute procédure d'étude. Le formulaire de consentement/permission/assentiment doit être signé par le sujet ou un substitut légalement acceptable, et le professionnel de recherche désigné par l'investigateur qui obtient le consentement.