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Distribución de estatinas

18 de julio de 2017 actualizado por: Jon Wagner, Children's Mercy Hospital Kansas City

Farmacocinética de pravastatina y simvastatina en pacientes pediátricos con dislipidemia: impacto clínico de la variación genética en la disposición de estatinas

Al anticipar un mayor uso de estatinas en niños y adolescentes, es imperativo que comprendamos las características genéticas y de desarrollo que afectan la farmacocinética y la farmacodinámica de las estatinas en la niñez y la adolescencia. La simple extrapolación de las pautas de dosificación pediátrica de las relaciones dosis-exposición-respuesta en adultos no reconoce el impacto potencial del crecimiento y desarrollo en pacientes pediátricos, lo que puede tener importantes implicaciones clínicas para la eficacia o toxicidad del fármaco. La evidencia actual indica que la variación genética en el transportador SLCO1B1 es importante para la disposición y toxicidad de las estatinas en adultos. La ontogenia de SLCO1B1 durante el crecimiento y desarrollo humano no ha sido bien caracterizada, y datos pediátricos limitados indican que la relación genotipo-fenotipo en niños es opuesta a la observada en adultos. Por lo tanto, investigar los roles relativos de la ontogenia de SLCO1B1 y la variación genética en la disposición y respuesta de las estatinas es clave para determinar la edad en la que la relación dosis-exposición-respuesta de las estatinas imita a los adultos, y tiene implicaciones importantes para otros medicamentos transportados por la proteína SLCO1B1.

Como primer paso en este proceso, nuestros objetivos específicos para la presente investigación son 1) determinar el efecto de la variación genética de SLCO1B1 en la farmacocinética de pravastatina y simvastatina comparando Cmax, AUC y eliminación entre niños y adolescentes con 2 alelos SLCO1B1 funcionales y aquellos con uno o más alelos variantes, y 2) para determinar si la magnitud del efecto genético sobre la farmacocinética de pravastatina (definida como Cmax, AUC y eliminación) es equivalente al efecto sobre la farmacocinética de simvastatina. Como objetivo secundario, se compararán la Cmax y el AUC de pravastatina y simvastatina entre niños y adolescentes para cada grupo de genotipo. Estos resultados se utilizarán para determinar el tamaño de la muestra necesario para potenciar adecuadamente los estudios futuros que caracterizan el papel de la ontogenia en la disposición de las estatinas.

El objetivo final de esta investigación propuesta es establecer el papel de la variación genética en transportadores clave en la relación dosis-exposición de dos estatinas comúnmente utilizadas en niños. Este estudio es el primer paso de una serie de investigaciones dirigidas a determinar los mecanismos detrás de las variaciones en la respuesta fisiológica, la eficacia clínica y el riesgo de efectos adversos significativos que rodean a las estatinas en niños y adolescentes.

Descripción general del estudio

Estado

Terminado

Descripción detallada

El objetivo final de esta investigación propuesta es establecer el papel de la variación genética y el desarrollo en transportadores clave en la relación dosis-exposición de dos estatinas comúnmente utilizadas en niños. Este estudio es el primer paso de una serie de investigaciones dirigidas a determinar los mecanismos detrás de las variaciones en la respuesta fisiológica, la eficacia clínica y el riesgo de efectos adversos significativos que rodean a las estatinas en niños y adolescentes.

Diseño y métodos de investigación

1. Diseño del ensayo 1.1. Agentes en investigación Tableta de 20 mg de pravastatina (de 8 a 13 años), tableta de 40 mg (>14 años) Tableta de 10 mg de simvastatina (de 8 a 17 años), 20 mg (>17 años) Suministros comerciales de pravastatina y simvastatina aprobados por la FDA para se utilizará en dislipidemia pediátrica. Se usará pravastatina y simvastatina de la misma fuente y lote para todos los sujetos. Las dosis designadas anteriormente se eligen de acuerdo con datos pediátricos y adultos previos 26, 28-32, 41 y son consistentes con las etiquetas actuales para pravastatina y simvastatina. Aunque se utilizarán dosis fijas dentro de un rango de edad preespecificado, los datos de dosis se analizarán corregidos por peso (mg/kg) en función del peso del paciente en el momento de la dosificación.

1.2. Riesgo/beneficios Todos los sujetos con LDL >130 mg/dl (percentil 95 %) serán elegibles para este estudio, de acuerdo con los criterios clínicos actuales para la terapia con estatinas. Se espera que los riesgos asociados con la participación en este estudio farmacocinético de dosis única sean mínimos dado el perfil de eventos adversos conocidos para los artículos del estudio y también la exposición limitada. Los efectos adversos leves más comunes de las estatinas son dolor de cabeza, mialgia y síntomas gastrointestinales (dolor abdominal, dispepsia, diarrea, estreñimiento). Sin embargo, en niños estos efectos adversos ocurren con la misma frecuencia que el placebo 14, 15, 18. Los efectos adversos raros incluyen elevación de las transaminasas hepáticas y miopatía, pero generalmente se observan con el tratamiento crónico. Además, hasta la fecha no se han comunicado casos de insuficiencia hepática con estatinas 52. También existe un pequeño riesgo asociado con la colocación del catéter intravenoso (IV) que se utilizará para extraer muestras de sangre en serie para análisis farmacocinéticos y laboratorios de detección/seguridad. Finalmente, existe el riesgo de pérdida de confidencialidad para los sujetos participantes. Los métodos para proteger la PHI y el manejo de datos se describen específicamente en las Secciones 4 y 5 del protocolo CPR de CMH (CMH IRB# 12040220). Todos los riesgos anteriores asociados con este ensayo clínico no terapéutico son mínimos.

No hay un beneficio directo para los sujetos participantes, aunque puede haber un beneficio para los niños en el futuro, ya que se espera que la información que se obtenga del estudio pueda generalizarse a la población más grande de pacientes pediátricos que pueden necesitar tratamiento con estatinas. El propósito del estudio es determinar cómo la variación genética afecta las concentraciones plasmáticas de pravastatina y simvastatina después de las dosis recomendadas del fármaco en una población de pacientes que no se ha estudiado previamente. Por lo tanto, con este conocimiento, se podrían desarrollar protocolos futuros para "personalizar" de manera efectiva la dosificación para sujetos pediátricos con los SNP antes mencionados que toman pravastatina o simvastatina, mejorando así la eficacia y la seguridad para el paciente individual.

1.3. Diseño/tipo de estudio Este será un estudio cruzado, aleatorizado, abierto, de un solo centro en pacientes con dislipidemia que comparará la farmacocinética de pravastatina y simvastatina, en pacientes con una variante mayor o igual a un alelo en el gen SLCO1B1 (-11187 y/o c.521) a pacientes con el genotipo de tipo salvaje/tipo salvaje.

1.4. Muestra de población Se accederá a la base de datos del repositorio de farmacogenómica (CPR) de cardiología de CMH (CMH IRB# 12040220) para determinar los sujetos que cumplan con los criterios de inclusión. Una vez que se identifique la población objetivo y un conjunto igual de controles emparejados por edad, sexo y estadio de Tanner, se invitará a los pacientes a participar en un estudio farmacocinético cruzado, aleatorizado, abierto, de un solo centro de pravastatina y simvastatina. .

1.5. Reclutamiento de sujetos Una vez que se identifique una población objetivo y un conjunto igual de controles emparejados por edad y sexo a partir del CPR, se informará a los posibles participantes sobre el estudio. El contacto inicial ocurrirá por medio de un guión telefónico preparado. A aquellos que acepten participar se les programará una visita a la Unidad de Investigación Clínica de CMH para una visita de evaluación. En esta visita, se explicará el estudio al paciente/la familia del paciente, se obtendrá el permiso/asentimiento/consentimiento, se realizará un examen físico (incluida la clasificación de Tanner) y se realizarán pruebas de laboratorio de detección. Se programará que los participantes para quienes se haya obtenido permiso/asentimiento/consentimiento y se cumplan los criterios de inclusión regresen a la Unidad de Investigación Clínica de CMH dentro de los 6 a 14 días para el primer día de fármaco del estudio.

1.6. Retiro del sujeto La participación en el ensayo farmacocinético de pravastatina y simvastatina es completamente voluntaria. Como parte del proceso de permiso/asentimiento/consentimiento informado; se informa a los sujetos que pueden retirar su permiso/asentimiento/consentimiento en cualquier momento. Si en algún momento, los sujetos del estudio tienen preocupaciones sociales, filosóficas, religiosas o familiares relacionadas con el estudio, pueden decidir retirar el permiso/asentimiento/consentimiento.

Un sujeto de estudio o un tercero autorizado (PCP) puede revocar el permiso/asentimiento/consentimiento en cualquier momento. La solicitud para revocar el permiso/asentimiento/consentimiento puede hacerse verbalmente o por escrito y dirigirse al personal del estudio (como se indica en el formulario de permiso/asentimiento/consentimiento). El personal del estudio tomará las medidas apropiadas para respetar la voluntad del sujeto del estudio y garantizar que el sujeto del estudio pueda retirarse sin comprometer la integridad personal o la evaluación/tratamiento médico. En caso de que se retire el permiso/asentimiento/consentimiento para continuar después de la recolección parcial de muestras o datos, solo se analizarán y tabularán los datos existentes. Los investigadores pueden retirar al sujeto del estudio si en algún momento, a juicio de los investigadores, la participación continua del sujeto puede estar asociada con la producción de riesgos imprevistos (p. ej., una reacción de hipersensibilidad de aparición tardía después de la administración del artículo de estudio).

1.7. Visitas de estudio de sujetos El estudio incluirá tres visitas en total. Una visita de selección y 2 visitas de día de estudio de drogas.

Visita de selección (aproximadamente 1 hora): al llegar a la visita de selección, el estudio se revisará en profundidad con el sujeto participante y los padres/tutores legales del sujeto, cuando corresponda. Se les proporcionará tiempo suficiente para revisar el formulario de permiso/asentimiento/consentimiento, para que se respondan todas las preguntas y se aborden las inquietudes. Si aceptan participar, firmarán el formulario de permiso/asentimiento/consentimiento.

-Después del permiso/asentimiento/consentimiento, se sortearán los laboratorios de detección. Si el paciente no puede completar las pruebas de laboratorio del estudio en este momento, se programará una cita para realizarlas al menos 1 día antes del día n.° 1 del fármaco del estudio. La evaluación de laboratorio consistirá en lo siguiente.

  1. Panel de investigación química (sodio, potasio, cloruro, dióxido de carbono, brecha aniónica, calcio, fósforo, magnesio, glucosa, BUN, creatinina, proteína total, albúmina, bilirrubina, ALT, AST, fosfatasa alcalina, GGT, LDH, colesterol, ácido úrico y triglicéridos) (3 ml de sangre en un tubo de gel con tapa verde menta o roja y anillo amarillo)
  2. Hemograma completo con fórmula diferencial (1 ml en un tubo con tapa lavanda de EDTA de 3 ml o 250 uL en un microtainer)
  3. Creatina fosfoquinasa (0,2 ml en gel verde menta o parte superior roja con anillo dorado)
  4. Proteína C reactiva (1 ml de sangre en un tubo con tapón rojo o verde menta con gel de anillo amarillo o EDTA).

    -Si el paciente está tomando actualmente una estatina, se le pedirá que suspenda este agente hasta después de completar todo el estudio.

    -Finalmente, en esta visita se realizará la programación de los días de estudio posteriores. El día n.º 1 del fármaco del estudio se programará 6 días y hasta 14 días después de la visita de selección. El Día del fármaco del estudio n.º 2 se programará 6 días y hasta 14 días después del Día del fármaco del estudio n.º 1.

    Día n.º 1 del estudio de fármacos (aproximadamente 10 horas): al llegar a la Unidad de Investigación Clínica del Children's Mercy Hospital, el sujeto se someterá a un examen físico de detección, incluida la estadificación de Tanner. Para las mujeres, se obtendrá una muestra de orina para la prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana beta.

    - Una vez autorizado para participar, al sujeto se le colocará una cánula silastic permanente (21 o 24 Ga) en una vena periférica de la mano o el antebrazo con el fin de obtener muestras de sangre repetidas para respaldar los objetivos farmacocinéticos del estudio. La permeabilidad de esta cánula se mantendrá durante todo el período de estudio utilizando una solución estéril de solución salina heparinizada.

    -Se ingiere una dosis oral única de simvastatina o pravastatina con 150 ml de agua del grifo después de un ayuno nocturno. La secuencia de estatinas administradas se aleatorizará entre las dos visitas del estudio. Durante dos horas después de la administración del artículo de estudio, los sujetos permanecerán en ayunas y solo se permitirán pequeños sorbos de agua. Se servirá una comida saludable para el corazón estándar y apropiada para la edad 2 horas después de la administración de la estatina y se servirá un refrigerio en la tarde del día del estudio. Se permitirá el agua ad libitum.

    • En caso de que el paciente vomite dentro de las 2 horas posteriores a la ingestión del Día n.° 1 del fármaco del estudio, se le retirará del estudio ese día y se le reprogramará. El sujeto será reprogramado hasta 14 días después de la visita de selección. Si no se pueden reprogramar dentro de los 14 días de los laboratorios de evaluación originales, los laboratorios se volverán a sortear ese día. En caso de que el paciente vomite dentro de las 2 horas posteriores a la ingestión del fármaco del estudio del día n.º 2, se le retirará del estudio ese día y se le reprogramará. El sujeto se puede reprogramar 6 días y hasta 14 días después del Día n.º 1 del fármaco del estudio. Si han transcurrido más de 14 días, pero no más de 21 días desde el Día n.º 1 del fármaco del estudio, se puede reprogramar al sujeto, pero se le deben realizar exámenes de laboratorio repetidos.
    • Se extraerán muestras de sangre venosa en serie (1,5 ml cada una) de la cánula venosa permanente para medir los niveles plasmáticos de fármaco y metabolitos del fármaco ingerido antes de la ingestión (tiempo 0) y a los 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6 y 8 horas después de la ingestión. Si se pierde la permeabilidad de la cánula permanente, se colocará o, alternativamente, se obtendrán las muestras de sangre restantes mediante venopunción estéril según lo desee el sujeto del estudio. Después de extraer las muestras, se colocarán en tubos de vidrio que contienen EDTA de potasio y se mezclarán suavemente mediante inversión repetida. Luego serán inmediatamente centrifugados a 4ºC por un total de 10 minutos a 600g (~2000RPM) e inmediatamente serán colocados en un baño de hielo para ser transportados al Laboratorio de Farmacología Clínica donde serán procesados. El componente celular de las muestras de tiempo 0 se conservará para el futuro aislamiento del ADN de los leucocitos. El componente de plasma de cada una de las muestras de sangre repetidas obtenidas para respaldar los objetivos farmacocinéticos del estudio se eliminará mediante aspiración manual y se transferirá a un criovial de polipropileno etiquetado que se colocará a -80 ºC donde se almacenará hasta su análisis.
    • Una vez que se toma la muestra 8 horas después de la dosis, se extraerá sangre (5,2 ml) para los laboratorios de seguridad del estudio, se retirará la cánula IV y se dará de alta al paciente de la unidad de Farmacología Clínica después de que finalice el Día n.º 2 del Estudio de Medicamentos. confirmado con el sujeto del estudio y/o los padres del sujeto.

    Día n.º 2 del estudio del fármaco (aproximadamente 10 horas): luego de un mínimo de 6 días y hasta 14 días después del primer día de ingestión del fármaco (período de lavado), el sujeto volverá a la Unidad de Investigación Clínica de CMH para otra dosis única de farmacocinética. estudiar. Luego de un examen físico y la inserción de una cánula intravenosa periférica, la estatina alternativa que no se administró el primer día del estudio del fármaco se administrará con 150 ml de agua del grifo después de un ayuno nocturno. Se utilizará el mismo esquema de muestreo de sangre que se describe para el día de estudio #1. Se obtendrá sangre para los laboratorios de seguridad del estudio después de que se extraiga la última muestra de nivel de medicamento y luego se dará de alta al paciente de la Unidad de Investigación Clínica de CMH. La cantidad total de sangre requerida para todo el estudio se resume en la siguiente tabla.

    Día del estudio Cantidad de visitas de análisis de sangre 5,2 ml (laboratorios de detección) Día del estudio del fármaco n.º 1 13,5 ml (laboratorios del estudio PK) 5,2 ml (laboratorios de seguridad) Día del estudio del fármaco n.º 2 13,5 ml (laboratorios del estudio PK) 5,2 ml (laboratorios de seguridad)

    Total 42,6 ml (durante un período de 1 mes)

    Una semana después de la finalización del Día n.° 2 del estudio de fármacos o en caso de retiro anticipado, se contactará a la familia por teléfono para evaluar los eventos adversos posteriores al estudio, como se define en la sección 5.

    1.10. Aleatorización El estudio propuesto es un estudio farmacocinético de dosis única que compara dos estatinas, simvastatina y pravastatina. La secuencia de administración de las dos estatinas será aleatoria para cada participante del estudio.

    La farmacia del Servicio de Medicamentos en Investigación (IDS) de Children's Mercy Hospital será responsable del procedimiento de aleatorización y mantendrá el control de la secuencia de aleatorización. Este es un estudio de etiqueta abierta, por lo que ni los investigadores ni los sujetos estarán cegados a la secuencia de aleatorización.

2. Evaluación de laboratorio 2.1. Análisis de fármacos y metabolitos Después de la ingestión de una dosis única de estatina, se cuantificará el fármaco correspondiente y sus metabolitos. La pravastatina se administra en su forma ácida abierta activa y no tiene metabolitos significativamente activos 27. El metabolito inactivo más común aislado en plasma es la 3'α-isopravastatina y se forma primariamente de forma no enzimática en las condiciones ácidas del estómago 53. Por lo tanto, después de la ingestión de pravastatina, se evaluarán los niveles plasmáticos seriados de ácido de pravastatina y 3'alfa-isopravastatina. (Los detalles adicionales de los intervalos de muestreo de plasma se describen en la Sección 1.9). La simvastatina se administra en su forma inactiva de lactona y sufre hidrólisis hasta el principal metabolito activo, que es el ácido beta-hidroxisimvastatina. Los metabolitos menores son 6'-hidroxi-simvastatina, 3'hidroxi-simvastatina, 3''-hidroxi-simvastatina, 6'exometileno-simvastatina, 6'-hidroximetil-simvastatina y 6'-hidroxicarbonil-simvastatina 25. Varios de estos metabolitos, cuando se convierten en sus formas ácidas, han reportado actividades en perros pero parecen acumularse en la bilis con poca detección en plasma 54. Por lo tanto, en este estudio, solo se evaluarán los niveles plasmáticos seriados de simvastatina y ácido de simvastatina. (Los detalles adicionales de los intervalos de muestreo de plasma se describen en la Sección 5.0).

Estrategias analíticas para la determinación de simvastatina y ácido de simvastatina:

La simvastatina y el ácido de simvastatina se determinarán mediante un método de extracción líquido/líquido asistido por salinización (SALLE) de alto rendimiento con acetonitrilo y sales compatibles con espectrometría de masas para análisis LC-MS/MS simultáneos, como se describió anteriormente 55. Este método ha sido ampliamente validado de acuerdo con las pautas de la FDA y, lo que es más importante, demuestra una interconversión mínima de simvastatina y ácido de simvastatina durante la preparación de la muestra. Un breve resumen del método es el siguiente. Las muestras de plasma se descongelarán a 4 ºC en un baño de agua con temperatura controlada y se mantendrán a esta temperatura durante el procedimiento para minimizar la interconversión de analitos. A una parte alícuota de la muestra, se añade un patrón interno de simvastatina y ácido de simvastatina marcados con isótopos deuterados estables (Toronto Research Chemicals) para permitir la espectrometría de masas con dilución de isótopos estables. A continuación, la muestra se extrae mediante el procedimiento SALLE a pH 4,5 para minimizar la interconversión de simvastatina entre la lactona y la forma ácida. El extracto es estable en el muestreador automático durante 33 horas a 4ºC y será analizado por LC-MS/MS dentro de este período de tiempo. El análisis de la muestra se realizará en un espectrómetro de masas de triple cuadrupolo Waters TQ-S acoplado a un cromatógrafo de líquidos de ultra rendimiento Acquity de Waters (UPLC-MS-MS), utilizando las condiciones cromatográficas (incluida la columna) como se describió anteriormente 55. La simvastatina y su patrón interno se controlarán en modo de iones positivos utilizando las transiciones 450-285 y 453-285 de los aductos de metilamonio, respectivamente. El ácido de simvastatina y su patrón interno se medirán en modo de iones negativos debido a la mala ionización en modo positivo. Las transiciones para estos analitos serán 435-319 y 438-319. Todas las muestras de plasma se procesarán por duplicado para cada intervalo de tiempo de muestreo para garantizar la validez. El plasma restante que no se utilice en el análisis se almacenará en el laboratorio de Farmacología clínica en congeladores/refrigeradores exclusivos, tal como se describe en el Depósito de CPR. El uso de estas muestras para estudios adicionales quedará a discreción del director de CPR, como se describe en el protocolo de CPR (CMH IRB# 12040220).

Estrategias analíticas para la determinación de pravastatina y pravastatina lactona:

En la literatura se ha descrito una gran cantidad de estrategias analíticas para la determinación de pravastatina y pravastatina lactona 56-59, sin embargo, muchas de ellas requieren mucha mano de obra y no tienen un rendimiento tan alto como la metodología presentada para la simvastatina. Debido a las similitudes estructurales entre la simvastatina y la pravastatina, es muy probable que el método analítico de la simvastatina se pueda adaptar para el análisis de la pravastatina y la pravastatina lactona con cambios mínimos. En el improbable caso de que el método de la simvastatina no se pueda adaptar al análisis de pravastatina y pravastatina lactona, utilizaremos el método presentado por Vlckova et al 60.

3 Evaluación de la farmacocinética 3.1 Parámetros farmacocinéticos Los análisis farmacocinéticos se realizarán utilizando Kinetica versión 5.0 (Thermo Electron, Filadelfia, PA). Los datos de concentración plasmática de pravastatina, simvastatina y metabolitos frente al tiempo se ajustarán a la curva utilizando un algoritmo de pelado para generar estimaciones iniciales de parámetros monoexponenciales. Las estimaciones finales de la constante de velocidad de eliminación terminal (delta z) se determinarán a partir de un algoritmo de regresión de mínimos cuadrados lineal e iterativo. Se utilizará un enfoque independiente del modelo y se determinarán los parámetros de interés de la siguiente manera. La Cmax y la Tmax individuales se obtendrán mediante el examen directo de la concentración plasmática frente al perfil de tiempo. El área bajo la curva de concentración plasmática versus tiempo durante el período de muestreo (AUC0-n) se calculará utilizando el método logarítmico lineal mixto, donde n se refiere al tiempo de muestreo final con concentraciones cuantificables de fármaco o metabolito. La extrapolación del AUC al infinito (AUC0-infinito) se logrará mediante la suma de AUC0-n + Cpn/delta z, donde Cpn es la última concentración plasmática observable calculada a partir del ajuste de la curva de la pendiente terminal de la concentración plasmática vs. curva de tiempo y delta z es la constante de tasa de eliminación terminal aparente. La semivida de absorción y eliminación (t½) se calculará a partir de las porciones inicial y terminal de la curva de concentración plasmática frente al tiempo para cada analito de interés. En el caso de los metabolitos, el término de vida media correspondiente será el utilizado para denotar la formación de metabolitos.

4 Plan estadístico 4.1 Métodos estadísticos Los datos farmacocinéticos de pravastatina y simvastatina para la cohorte del estudio se examinarán inicialmente utilizando estadísticas descriptivas estándar (es decir, media aritmética, media geométrica, desviación estándar, coeficiente de variación, límites de confianza del 95 %). Se empleará un modelo de análisis de varianza de medidas repetidas para determinar los efectos del tratamiento, el período y la secuencia para las estimaciones de los parámetros farmacocinéticos primarios y secundarios resultantes. Los parámetros farmacocinéticos que reflejan la exposición (Cmax, AUC0-n, AUC0-infinity) se transformarán logarítmicamente utilizando el logaritmo natural, los intervalos de confianza del 90 % para la diferencia en las medias calculadas y el antilogaritmo de los límites de confianza evaluados frente a los valores previos. criterios de bioequivalencia establecidos tal como se definen en nuestros cálculos de potencia. El límite de significación aceptado para todos los análisis estadísticos será alfa = 0,05.

La contribución de diferentes alelos a la variación de los parámetros farmacocinéticos de pravastatina y simvastatina se investigará con análisis de regresión múltiple. La clase de genotipo (no portadores y portadores) se tratará como variable independiente. Para el objetivo n.º 1, las variables farmacocinéticas de cada fármaco se compararán entre no portadores y portadores de alelos variantes mediante la prueba t independiente. De manera similar, para el objetivo n.° 2, la proporción de cada parámetro farmacocinético en portadores y no portadores (p. AUCcarrier/AUCnon-carrier) para pravastatina se comparará con las proporciones correspondientes después de la administración de simvastatina. Todos los análisis se realizarán en SPSS versión 18.0 (SPSS, Chicago, IL).

4.2 Poblaciones de sujetos para el análisis Estudios anteriores han demostrado que las estatinas altamente hidrofílicas, como la pravastatina, dependen más del transportador OATP1B1 en comparación con las estatinas más lipofílicas, como la simvastatina 41, 45. Se teoriza que la región promotora aguas arriba (-11187) podría tener un impacto más pronunciado en la relación genotipo-fenotipo como se vio en el estudio pediátrico anterior 49. Por lo tanto, nuestro estudio tendrá la potencia necesaria para observar una diferencia de dosis-exposición en las variantes alélicas -11187 y tipo salvaje/tipo salvaje con pravastatina.

Se prevé que haya 150 sujetos inscritos en la base de datos de RCP que cumplan los criterios de inclusión. La frecuencia de los SNP de SLCO1B1 (-11187G>A, 7-8 %) de estudios previos en adultos 61 sugiere aproximadamente ~19-22 sujetos heterocigotos (según la ecuación de Hardy Weinberg) en el número anticipado de participantes de la base de datos de CPR. Con una participación del 90 %/tasa de deserción del 10 %, habría entre 17 y 20 sujetos.

Sobre la base de datos previos sobre la farmacocinética de pravastatina en adultos en los alelos variantes descritos anteriormente 45, un tamaño de muestra de 18 en cada grupo (genotipo -11187G>A y control de tipo salvaje) tendrá un poder del 80 % para detectar una diferencia en medias de -101,0 en AUC (0-∞) (la diferencia entre una media del Grupo 1, m1, de 102,7 y una media del Grupo 2, m2, de 203,7, que es casi una diferencia de 2 veces) suponiendo que el estándar del Grupo 1 desviación estándar, s1, es 69,1 y la desviación estándar del Grupo 2, s2, es 126,4 utilizando una prueba t de Satterthwaite de dos grupos con un nivel de significación bilateral de 0,050.

Por lo tanto, nuestro tamaño de muestra objetivo es de 18 sujetos con el alelo SLCO1B1 -11187G>A. Con controles emparejados por edad y sexo, el tamaño total de la muestra es de 36 sujetos.

5. Eventos adversos Un evento adverso se define como cualquier cambio no intencionado en la estructura corporal (signos) o la función corporal (síntomas), se considere o no relacionado con el medicamento. Durante toda la duración del estudio, se indicará a los sujetos que informen todos los eventos adversos. Todos los eventos adversos, ya sean voluntarios, provocados o observados en el examen físico, se registrarán a lo largo del estudio (es decir, desde el momento de la administración de la primera dosis el Día 1 hasta 1 semana después de la finalización del estudio completo o del retiro del sujeto del estudio). estudiar). La gravedad de los eventos adversos se clasificará como leve, moderada o grave de acuerdo con las pautas de la FDA.

El investigador determinará la relación del evento adverso con el fármaco del estudio utilizando un sistema de cuatro categorías (no relacionado, improbable, sospechado y probable) de acuerdo con las pautas de la FDA. Una experiencia adversa grave con un fármaco es cualquier evento adverso con el material de prueba que ocurra a cualquier dosis y que produzca cualquiera de los resultados definidos por la FDA.

Una experiencia adversa inesperada es cualquier experiencia adversa cuya naturaleza, gravedad o frecuencia no se identifique en el prospecto del medicamento aprobado actual o en otra parte del plan general de investigación. Cualquier evento clínico adverso grave e inesperado, relacionado o no con el fármaco del estudio, se informará verbalmente a los investigadores principales dentro de las 24 horas posteriores a la notificación.

Posteriormente, se completará un Formulario de informe de evento adverso grave (SAE) y se notificará a la Junta de revisión institucional (IRB) de Children's Mercy Hospital and Clinics. Una declaración del Investigador Principal que describa los detalles de la reacción adversa acompañará a este formulario. Los informes de laboratorio y otros informes de seguridad se enviarán a medida que estén disponibles.

NOTA: El término "grave" se utiliza a menudo para describir la intensidad (gravedad) de un evento específico (como en un infarto de miocardio leve, moderado o grave); el evento en sí, sin embargo, puede tener un significado médico relativamente menor (como un dolor de cabeza intenso). Esto no es lo mismo que "grave", que se basa en el resultado del evento/participante o en los criterios de acción generalmente asociados con eventos que representan una amenaza para la vida o el funcionamiento del participante. La gravedad (no la intensidad) sirve como guía para definir las obligaciones de información reglamentaria.

Aspectos éticos Este estudio se llevará a cabo de acuerdo con los estándares estadounidenses e internacionales de buenas prácticas clínicas (regulaciones de la FDA 21 CFR 312 para estudios IND y la guía E6 de la FDA) para todos los estudios. También se seguirán las normas gubernamentales aplicables y las políticas y procedimientos de investigación de University of Missouri-Kansas City/Children's Mercy Hospital and Clinics.

Este protocolo y cualquier enmienda se enviarán a la Junta de Revisión Institucional (IRB) de Children's Mercy Hospital and Clinics para obtener la aprobación formal para realizar el estudio. La decisión del IRB con respecto a la realización del estudio se hará por escrito al investigador.

Todos los sujetos y los padres/tutores legales, cuando corresponda, recibirán un formulario de permiso/asentimiento/consentimiento que describa este estudio y brinde información suficiente para que los sujetos tomen una decisión informada sobre su participación en este estudio. Este formulario de consentimiento se enviará con el protocolo para su revisión y aprobación por parte del IRB. Se obtendrá el consentimiento/permiso/asentimiento formal, utilizando los formularios aprobados por el IRB, antes de que un sujeto se someta a cualquier procedimiento de estudio. El formulario de consentimiento/permiso/asentimiento debe estar firmado por el sujeto o un sustituto legalmente aceptable, y el profesional de investigación designado por el investigador debe obtener el consentimiento.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

32

Fase

  • Fase 1

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

    • Missouri
      • Kansas City, Missouri, Estados Unidos, 64108
        • Children's Mercy Hospital

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

8 años a 21 años (Niño, Adulto)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Descripción

Criterios de inclusión:

  1. Niños de 8 a 21 años
  2. Colesterol LDL > 130 mg/dl (percentil > 95 %)
  3. Genotipado con éxito para SLCO1B1
  4. Dispuesto a firmar el formulario de asentimiento/permiso/consentimiento

Criterio de exclusión:

  1. Cardiopatía estructural subyacente, incluida la cardiopatía congénita o la cardiopatía adquirida.
  2. Antecedentes o evidencia de laboratorio de una enfermedad intestinal, metabólica, autoinmune o renal subyacente que podría alterar la disposición de simvastatina o pravastatina.
  3. Patología subyacente del tracto gastrointestinal o cirugía reciente que se espera que altere la velocidad y/o el grado de absorción del fármaco
  4. Evidencia de hipersensibilidad previa a los medicamentos con estatinas
  5. Falta de voluntad o incapacidad para realizar exámenes de laboratorio
  6. Negativa a participar en el estudio.
  7. Falta de voluntad o incapacidad para participar en un ayuno nocturno
  8. Sujetos que toman medicamentos con interacciones con estatinas (inductores/inhibidores de CYP3A4, inductores/inhibidores de OATP1B1)
  9. Incapacidad para tragar un medicamento en tableta
  10. Para las mujeres, un resultado positivo en la prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana beta en orina
  11. Evidencia de anomalía hepática determinada por valores > 3 veces el límite superior normal específico para la edad de AST, ALT, bilirrubina total y conjugada, albúmina sérica, fosfatasa alcalina y GGT.
  12. Morfología anormal de los glóbulos rojos y/o hemoglobina inferior a 9 g/dl

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: No aleatorizado
  • Modelo Intervencionista: Asignación cruzada
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Pravastatina
Tableta de 20 mg de pravastatina (de 8 a 13 años de edad), tableta de 40 mg (>14 años); 1 dosis administrada por vía oral al comienzo del día del estudio.
Experimental: Simvastatina
Comprimido de simvastatina de 10 mg (de 8 a 13 años), comprimido de 20 mg (>14 años); 1 dosis administrada por vía oral al comienzo del día del estudio.

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Periodo de tiempo
Evaluar el efecto del genotipo (SLCO1B1) sobre la Cmax de pravastatina
Periodo de tiempo: 2 años
2 años
Evaluar el efecto del genotipo (SLCO1B1) sobre el AUC de pravastatina
Periodo de tiempo: 2 años
2 años
Evaluar el efecto del genotipo (SLCO1B1) sobre la Cmax Simvastatina
Periodo de tiempo: 2 años
2 años
Evaluar el efecto del genotipo sobre el AUC de Simvastatina
Periodo de tiempo: 2 años
2 años

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Periodo de tiempo
Evaluar el efecto de la edad sobre la Cmax de pravastatina
Periodo de tiempo: 2 años
2 años
Evaluar el efecto del género en la Cmax de pravastatina
Periodo de tiempo: 2 años
2 años
Evaluar el efecto de raza Cmax de pravastatina
Periodo de tiempo: 2 años
2 años
Evaluar el efecto de la madurez sexual en la Cmax de pravastatina basado
Periodo de tiempo: 2 años
2 años
Evaluar el efecto de la edad sobre la Cmax de simvastatina
Periodo de tiempo: 2 años
2 años
Evaluar el efecto del género en la Cmax de simvastatina
Periodo de tiempo: 2 años
2 años
Evaluar el efecto de la raza en la Cmax de simvastatina
Periodo de tiempo: 2 años
2 años
Evaluar el efecto de la madurez sexual en la Cmax de simvastatina
Periodo de tiempo: 2 años
2 años
Evaluar el efecto de la edad sobre el AUC de pravastatina
Periodo de tiempo: 2 años
2 años
Evaluar el efecto del género en el AUC de pravastatina
Periodo de tiempo: 2 años
2 años
Evaluar el efecto de la raza en el AUC de pravastatina
Periodo de tiempo: 2 años
2 años
Evaluar el efecto de la madurez sexual en el AUC de pravastatina
Periodo de tiempo: 2 años
2 años
Evaluar el efecto de la edad sobre el AUC de la simvastatina
Periodo de tiempo: 2 años
2 años
Evaluar el efecto del género en el AUC de la simvastatina
Periodo de tiempo: 2 años
2 años
Evaluar el efecto de la raza en el AUC de la simvastatina
Periodo de tiempo: 2 años
2 años
Evaluar el efecto de la madurez sexual en el AUC de la simvastatina
Periodo de tiempo: 2 años
2 años
Evaluar el efecto de la edad sobre la Ka de pravastatina
Periodo de tiempo: 2 años
2 años
Evaluar el efecto del género en Ka de pravastatina
Periodo de tiempo: 2 años
2 años
Evaluar el efecto de la raza sobre el Ka de pravastatina
Periodo de tiempo: 2 años
2 años
Evaluar el efecto de la madurez sexual sobre la Ka de pravastatina
Periodo de tiempo: 2 años
2 años
Evaluar el efecto de la edad sobre la Ka de simvastatina
Periodo de tiempo: 2 años
2 años
Evaluar el efecto del género sobre la Ka de simvastatina
Periodo de tiempo: 2 años
2 años
Evaluar el efecto de la raza sobre el Ka de la simvastatina
Periodo de tiempo: 2 años
2 años
Evaluar el efecto de la madurez sexual sobre la Ka de simvastatina
Periodo de tiempo: 2 años
2 años

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Publicaciones y enlaces útiles

La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

17 de junio de 2014

Finalización primaria (Actual)

5 de julio de 2016

Finalización del estudio (Actual)

5 de julio de 2016

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

3 de septiembre de 2013

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

10 de febrero de 2015

Publicado por primera vez (Estimar)

11 de febrero de 2015

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

19 de julio de 2017

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

18 de julio de 2017

Última verificación

1 de julio de 2017

Más información

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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