Statin distribusjon

Det endelige målet med denne foreslåtte undersøkelsen er å fastslå rollen til genetisk variasjon og utvikling hos nøkkeltransportører på dose-eksponeringsforholdet til to vanlige statiner hos barn. Denne studien er det første trinnet i en serie undersøkelser som tar sikte på å bestemme mekanismene bak variasjoner i fysiologisk respons, klinisk effekt og signifikant risiko for bivirkninger som omgir statinmedisinene hos barn og ungdom.

Forskningsdesign og metoder

1. Prøvedesign 1.1. Undersøkelsesmidler Pravastatin 20 mg tablett (alder 8-13 år), 40 mg tablett (>14 år) Simvastatin 10 mg tablett (alder 8-17 år), 20 mg (>17 år) Kommersielle forsyninger av pravastatin og simvastatin som er godkjent av FDA for bruk ved pediatrisk dyslipidemi vil bli brukt. Pravastatin og simvastatin fra samme kilde og parti vil bli brukt for alle fag. Dosene angitt ovenfor er valgt i henhold til tidligere voksne og pediatriske data 26, 28-32, 41 og er i samsvar med gjeldende merking for pravastatin og simvastatin. Selv om faste doser innenfor et forhåndsspesifisert aldersområde vil bli brukt, vil dosedata analyseres korrigert for vekt (mg/kg) basert på pasientens vekt ved doseringstidspunktet.

1.2. Risiko/fordeler Alle forsøkspersoner med en LDL >130 mg/dl (95 % persentil) vil være kvalifisert for denne studien, i samsvar med gjeldende kliniske kriterier for statinbehandling. Risikoen forbundet med deltakelse i denne enkeltdose farmakokinetiske studien forventes å være minimal gitt den kjente bivirkningsprofilen for studieartiklene og også den begrensede eksponeringen. De vanligste milde bivirkningene av statiner er hodepine, myalgi og gastrointestinale symptomer (magesmerter, dyspepsi, diaré, forstoppelse). Hos barn forekommer imidlertid disse bivirkningene med samme frekvens som placebo 14, 15, 18. Sjeldne bivirkninger inkluderer forhøyede hepatiske transaminaser og myopati, men disse observeres vanligvis ved kronisk behandling. Videre er det ikke rapportert noen tilfeller av leversvikt med statiner til dags dato 52. Det er også en liten risiko forbundet med plassering av det intravenøse (IV) kateteret som skal brukes til å ta serielle blodprøver for farmakokinetisk analyse og screening/sikkerhetslaboratorier. Til slutt er det risiko for tap av konfidensialitet for de deltakende fagene. Metoder for å beskytte PHI og datahåndtering er spesifikt skissert i CMH CPR-protokollen seksjoner 4 og 5 (CMH IRB# 12040220). Alle de ovennevnte risikoene forbundet med denne ikke-terapeutiske kliniske studien er minimale.

Det er ingen direkte fordel for deltakende forsøkspersoner, selv om det kan være fordeler for barn i fremtiden da det forventes at informasjonen som kan hentes fra studien kan generaliseres til den større populasjonen av pediatriske pasienter som kan trenge statinbehandling. Hensikten med studien er å bestemme hvordan genetisk variasjon påvirker plasmakonsentrasjoner av pravastatin og simvastatin etter anbefalte doser av legemidlet i en pasientpopulasjon som ikke tidligere er studert. Dermed, med denne kunnskapen, kan fremtidige protokoller utvikles for å effektivt "tilpasse" dosering for pediatriske personer med de nevnte SNP-ene som tar pravastatin eller simvastatin, og dermed forbedre effektiviteten og sikkerheten for den enkelte pasient.

1.3. Studiedesign/type Dette vil være en enkeltsenter, åpen, randomisert, cross-over-studie i pasienter med dyslipidemi som sammenligner farmakokinetikken til pravastatin og simvastatin, hos pasienter med større enn eller lik en variant allel i SLCO1B1-genet (-11187 og/eller c.521) til pasienter med villtype/villtype genotypen.

1.4. Populasjonsutvalg CMH Cardiology Pharmacogenomics Repository (CPR) (CMH IRB# 12040220) databasen vil få tilgang til for å bestemme emner som oppfyller inklusjonskriteriene. Når målpopulasjonen og et likt sett med alders-, kjønns- og Tanner Stage-matchede kontroller er identifisert, vil pasientene bli invitert til å delta i et enkelt senter, åpent, randomisert, cross-over, farmakokinetisk studie av pravastatin og simvastatin .

1.5. Emnerekruttering Når en målpopulasjon og et likt sett med alders- og kjønnstilpassede kontroller er identifisert fra HLR, vil potensielle deltakere bli informert om studien. Innledende kontakt vil skje ved hjelp av et forberedt telefonmanus. De som godtar å delta vil bli planlagt for et besøk til CMH Clinical Research Unit for et screeningbesøk. Ved dette besøket vil studien bli forklart til pasienten/pasientens familie, tillatelse/samtykke/samtykke vil bli innhentet, en fysisk undersøkelse (inkludert Tanner-staging), og screening laboratorietester vil bli utført. Deltakere som har fått tillatelse/samtykke/samtykke og inklusjonskriterier er oppfylt, vil planlegges å komme tilbake til CMH Clinical Research Unit innen 6 til 14 dager for den første studiedagen.

1.6. Deltakelse i den farmakokinetiske utprøvingen av pravastatin og simvastatin er helt frivillig. Som en del av prosessen med informert tillatelse/samtykke/samtykke; forsøkspersoner informeres om at de når som helst kan trekke tilbake sin tillatelse/samtykke/samtykke. Hvis studieobjekter på noe tidspunkt har sosiale, filosofiske, religiøse eller familiemessige bekymringer knyttet til studiet, kan de bestemme seg for å trekke tilbake tillatelse/samtykke/samtykke.

Et studieobjekt eller en autorisert tredjepart (PCP) kan tilbakekalle tillatelse/samtykke/samtykke når som helst. Forespørselen om å tilbakekalle tillatelse/samtykke/samtykke kan gjøres muntlig eller skriftlig og rettes til studiepersonell (som angitt i tillatelses-/samtykke-/samtykkeskjemaet). Studiepersonell vil ta passende skritt for å respektere studieobjektets vilje og sikre at studieobjektet kan trekke seg uten å gå på akkord med personlig integritet eller medisinsk vurdering/behandling. I tilfelle tillatelse/samtykke/samtykke til å fortsette trekkes tilbake etter delvis innsamling av prøver eller data, vil kun eksisterende data bli analysert og tabellert. Forsøkspersonen kan trekkes tilbake fra studien av etterforskerne, hvis på noe tidspunkt, etter etterforskernes vurdering, at forsøkspersonens fortsatte deltakelse kan være assosiert med produksjon av uventede risikoer (f.eks. en sent innsettende overfølsomhetsreaksjon etter administrering av studieartikkel).

1.7. Studiebesøk Studiet vil innebære totalt tre besøk. Ett screeningbesøk og 2 legemiddelstudiedagsbesøk.

Screeningbesøk (ca. 1 time) -Ved ankomst til screeningbesøket vil studien bli gjennomgått i dybden med deltakende forsøksperson og forsøkspersonens foreldre/verge når det er aktuelt. De vil få tilstrekkelig tid til å gjennomgå tillatelses-/samtykke-/samtykkeskjemaet, få besvart alle spørsmål og tatt opp bekymringer. Hvis de godtar å delta, vil de signere tillatelses-/samtykke-/samtykkeskjemaet.

- Etter tillatelse/samtykke/samtykke vil det bli trukket ut screeninglaboratorier. Hvis pasienten ikke er i stand til å fullføre studielaboratoriene på dette tidspunktet, vil det bli avtalt et tidspunkt for å få disse utført minst 1 dag før studiemedikamentdag #1. Laboratorieevalueringen vil bestå av følgende.

1. Forskningskjemipanel (natrium, kalium, klorid, karbondioksid, aniongap, kalsium, fosfor, magnesium, glukose, BUN, kreatinin, totalt protein, albumin, bilirubin, ALT, AST, alkalisk fosfatase, GGT, LDH, kolesterol, urinsyre og triglyserid) (3 mL blod i mintgrønn eller rød topp med gul ringgelrør)
2. Fullstendig blodtelling med differensial (1 mL i et 3 mL EDTA lavendel topprør eller 250 ul i en mikrotainer)
3. Kreatinfosfokinase (0,2 ml i gel mintgrønn eller rød topp med gullring)

4. C-reaktivt protein (1 ml blod i et mintgrønt eller rødt topprør med gul ringgel; eller EDTA).

   -Hvis pasienten for øyeblikket tar et statin, vil de bli bedt om å seponere dette middelet før hele studien er fullført.

   -Til slutt vil planlegging av de påfølgende studiedagene skje ved dette besøket. Studiedag nr. 1 vil bli planlagt 6 dager og opptil 14 dager etter screeningbesøket. Study Drug Day #2 vil bli planlagt 6 dager og opptil 14 dager etter Study Drug Day #1.

   Legemiddelstudiedag #1 (omtrent 10 timer) -Ved ankomst til Children's Mercy Hospital Clinical Research Unit, vil forsøkspersonen ha en screening fysisk undersøkelse inkludert Tanner-staging. For kvinner vil det bli tatt en urinprøve for beta-human choriongonadotropin graviditetstest.

   - Når personen er godkjent for å delta, vil forsøkspersonen ha en inneliggende, silastisk kanyle (21 eller 24 Ga) plassert i en perifer vene på hånden eller underarmen for gjentatt blodprøvetaking for å støtte de farmakokinetiske målene med studien. Denne kanylens åpenhet vil opprettholdes gjennom hele studieperioden ved bruk av en steril oppløsning av heparinisert saltvann.

   -En enkelt oral dose av enten simvastatin eller pravastatin vil bli inntatt med 150 ml vann fra springen etter en natts faste. Sekvensen for administrert statin vil bli randomisert mellom de to studiebesøkene. I to timer etter administrering av studieartikkel vil forsøkspersonene forbli fastende med kun små slurker vann tillatt. Et standard, alderstilpasset hjertesunt måltid vil bli servert 2 timer etter statinadministrasjon og en matbit vil bli servert på ettermiddagen på studiedagen. Vann vil være tillatt ad libitum.

   • I tilfelle pasienten kaster opp innen 2 timer etter inntak av studiemedikamentdag #1, vil de bli trukket fra studien for den dagen og omplanlagt. Emnet vil bli omlagt inntil 14 dager etter screeningbesøket. Hvis de ikke kan planlegges på nytt innen 14 dager etter de opprinnelige screeninglaboratoriene, vil laboratoriene bli tegnet på nytt den dagen. I tilfelle pasienten kaster opp innen 2 timer etter inntak av studiemedikamentdag #2, vil de bli trukket fra studien for den dagen og omplanlagt. Emnet kan endres 6 dager og opp til 14 dager etter studiedag nr. 1. Hvis det har gått mer enn 14 dager, men ikke mer enn 21 dager siden studiedag nr. 1, kan forsøkspersonen flyttes, men det må utføres gjentatte screeninglaboratorier.
   • Serielle venøse blodprøver (1,5 ml hver) vil bli tatt fra den inneliggende venekanylen for å måle plasma-legemiddel- og legemiddelmetabolittnivåer av det inntatte legemidlet før inntak (tid 0), og ved 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6 og 8 timer etter inntak. Skulle åpenheten til den inneliggende kanylen mistes, vil den enten bli plassert eller alternativt vil gjenværende blodprøver bli tatt ved steril venepunktur etter ønske fra studiepersonen. Etter at prøvene er trukket, vil de bli plassert i glassrør som inneholder kalium EDTA og forsiktig blandet ved gjentatt inversjon. De vil deretter umiddelbart sentrifugeres ved 4ºC i totalt 10 minutter ved 600g (~2000RPM) og vil umiddelbart bli plassert i et isbad for å bli transportert til Klinisk Farmakologisk Laboratorium hvor de vil bli behandlet. Den cellulære komponenten av tid 0-prøvene vil bli beholdt for fremtidig isolering av leukocytt-DNA. Plasmakomponenten i hver av de gjentatte blodprøvene som er oppnådd for å støtte de farmakokinetiske målene for studien vil bli fjernet ved manuell aspirasjon og overført til en merket polypropylen kryovial som vil bli plassert ved -80ºC hvor den vil bli lagret frem til analyse.
   • Når prøven etter 8 timer etter dose er tatt, vil blod (5,2 ml) for studiesikkerhetslaboratorier bli tatt ut, IV-kanylen vil bli fjernet, og pasienten vil bli utskrevet fra klinisk farmakologi-enheten etter at legemiddelstudiedag #2 er bekreftet med studieobjektet og/eller fagets forelder(e).

   Legemiddelstudiedag #2 (omtrent 10 timer) - Etter minimum 6 dager og opptil 14 dager etter første legemiddelinntaksdag (utvaskingsperiode), vil forsøkspersonen bringes tilbake til CMH Clinical Research Unit for en ny enkeltdose farmakokinetisk studere. Etter en fysisk undersøkelse og innsetting av en perifer IV-kanyle, vil det alternative statinet som ikke ble administrert på den første legemiddelstudiedagen gis med 150 ml vann fra springen etter faste over natten. Det samme blodprøveskjemaet vil bli brukt som beskrevet for studiedag #1. Blod for studiesikkerhetslaboratorier vil bli innhentet etter at den siste prøven på medikamentnivået er tatt, og pasienten vil deretter bli utskrevet fra CMH Clinical Research Unit. Den totale mengden blod som kreves for hele studien er oppsummert i tabellen nedenfor.

   Studiedag Mengde blodscreening besøk 5,2 ml (Screening Labs) Legemiddelstudiedag #1 13,5 ml (PK-studielaboratorier) 5,2ml (Sikkerhetslaboratorier) Legemiddelstudiedag #2 13,5ml (PK-studielaboratorier) 5,2ml (Sikkerhetslaboratorier)

   Totalt 42,6 ml (over en periode på 1 måned)

   En uke etter fullføring av legemiddelstudiedag #2 eller ved tidlig abstinens, vil familien bli kontaktet via telefon for å undersøke for uønskede hendelser etter studien som definert i avsnitt 5.

   1.10. Randomisering Den foreslåtte studien er en enkeltdose farmakokinetisk studie som sammenligner to statinmedisiner, simvastatin og pravastatin. Rekkefølgen for administrering av de to statinene vil bli randomisert for hver studiedeltaker.

   Apoteket Children's Mercy Hospital Investigational Drug Service (IDS) vil være ansvarlig for randomiseringsprosedyren og vil opprettholde kontroll over sekvensrandomiseringen. Dette er en åpen studie, så verken etterforskerne eller forsøkspersonene vil bli blindet for sekvensrandomiseringen.

2. Laboratorievurdering 2.1. Legemiddel- og metabolittanalyse Etter inntak av en enkelt statindose vil det tilsvarende legemidlet og dets metabolitter kvantifiseres. Pravastatin administreres i sin aktive, åpne syreform og har ingen signifikant aktive metabolitter 27. Den vanligste inaktive metabolitten isolert i plasma er 3'α-isopravastatin, og den dannes ikke-enzymatisk primært under sure tilstander i magen 53. Derfor, etter inntak av pravastatin, vil serielle plasmanivåer av pravastatinsyre og 3'alfa-isopravastatin bli vurdert. (Ytterligere detaljer om plasmaprøvetakingsintervaller er skissert i avsnitt 1.9). Simvastatin administreres i sin inaktive laktonform og gjennomgår hydrolyse til den viktigste aktive metabolitten som er beta-hydroksysimvastatinsyre. Mindre metabolitter er 6'-hydroksy-simvastatin, 3'-hydroksysimvastatin, 3''-hydroksysimvastatin, 6'-eksometylen-simvastatin, 6'-hydroksymetyl-simvastatin og 6'-hydroksykarbonyl-simvastatin 25. Flere av disse metabolittene, når de omdannes til deres syreformer, har rapportert aktiviteter hos hunder, men ser ut til å samle seg i gallen med lite påviselig i plasma 54. I denne studien vil derfor kun serielle plasmanivåer av simvastatin og simvastatinsyre bli vurdert. (Ytterligere detaljer om plasmaprøvetakingsintervaller er skissert i avsnitt 5.0).

Analytiske strategier for bestemmelse av simvastatin og simvastatinsyre:

Simvastatin og simvastatinsyre vil bli bestemt ved hjelp av en høyhastighets utsaltingsassistert væske/væskeekstraksjon (SALLE) metode med acetonitril og massespektrometri-kompatible salter for samtidig LC-MS/MS-analyse som tidligere beskrevet 55. Denne metoden har blitt omfattende validert i henhold til FDA-retningslinjer, og enda viktigere, demonstrerer minimal interkonvertering av simvastatin og simvastatinsyre under prøvepreparering. En kort oversikt over metoden er som følger. Plasmaprøver vil bli tint ved 4ºC i et temperaturkontrollert vannbad, og holdes ved denne temperaturen under prosedyren for å minimere analyttinterkonvertering. Til en alikvot av prøven tilsettes en stabil deuterert isotopmerket intern standard av simvastatin og simvastatinsyre (Toronto Research Chemicals) for å tillate stabil isotopfortynningsmassespektrometri. Prøven ekstraheres deretter med SALLE-prosedyren ved pH 4,5 for å minimere interkonverteringen av simvastatin mellom lakton- og syreformen. Ekstraktet er stabilt i autosampler i 33 timer ved 4ºC, og vil bli analysert med LC-MS/MS innenfor denne tidsrammen. Prøveanalyse vil foregå på et Waters TQ-S trippel kvadupol massespektrometer koblet til en Waters Acquity Ultra Performance væskekromatograf (UPLC-MS-MS), ved bruk av de kromatografiske forholdene (inkludert kolonne) som tidligere beskrevet 55. Simvastatin og dets interne standard vil bli overvåket i positiv ion-modus ved å bruke henholdsvis 450-285 og 453-285 overgangene til metylammoniumadduktene. Simvastatinsyre og dens interne standard vil bli målt i negativ ion-modus på grunn av dårlig ionisering i positiv modus. Overganger for disse analyttene vil være 435-319 og 438-319. Alle plasmaprøver vil bli kjørt i duplikat for hvert prøvetakingstidsintervall for å sikre gyldighet. Det gjenværende plasmaet som ikke brukes i analysen, vil bli lagret i klinisk farmakologisk laboratorium i dedikerte frysere/kjøleskap som beskrevet i HLR-depotet. Bruk av disse prøvene for videre studier vil skje etter HLR-direktørens skjønn som beskrevet i HLR-protokollen (CMH IRB# 12040220).

Analytiske strategier for bestemmelse av pravastatin og pravastatinlakton:

Et stort antall analytiske strategier for bestemmelse av pravastatin og pravastatinlakton er beskrevet i litteraturen 56-59, men mange av disse er arbeidskrevende og ikke så høy gjennomstrømning som metoden presentert for simvastatin. På grunn av de strukturelle likhetene mellom simvastatin og pravastatin er det høyst sannsynlig at analysemetoden for simvastatin kan tilpasses for analyse av pravastatin og pravastatinlakton med minimal endring. I det usannsynlige tilfelle at simvastatinmetoden ikke kan tilpasses pravastatin- og pravastatinlaktonanalyse, vil vi bruke metoden presentert av Vlckova et al 60.

3 Vurdering av farmakokinetikk 3.1 Farmakokinetiske parametre Farmakokinetiske analyser vil bli utført ved bruk av Kinetica versjon 5.0 (Thermo Electron, Philadelphia, PA). Pravastatin-, simvastatin- og metabolittplasmakonsentrasjon vs. tidsdata vil bli kurvetilpasning ved hjelp av en peeling-algoritme for å generere innledende monoeksponentielle parameterestimater. Endelige estimater av den terminale eliminasjonshastighetskonstanten (delta z) vil bli bestemt fra en iterativ, lineær minste kvadraters regresjonsalgoritme. En modelluavhengig tilnærming vil bli brukt og parametere av interesse bestemmes som følger. Individuell Cmax og Tmax vil bli oppnådd ved direkte undersøkelse av plasmakonsentrasjon versus tidsprofil. Arealet under kurven for plasmakonsentrasjon versus tid i prøvetakingsperioden (AUC0-n) vil bli beregnet ved bruk av den blandede log-lineære metoden hvor n refererer til den endelige prøvetakingstiden med kvantifiserbare legemiddel- eller metabolittkonsentrasjoner. Ekstrapolering av AUC til uendelig (AUC0-uendelig) vil oppnås ved summering av AUC0-n + Cpn/delta z, hvor Cpn er den siste observerbare plasmakonsentrasjonen beregnet fra kurvetilpasningen til den terminale helningen av plasmakonsentrasjonen vs. tidskurve og delta z er den tilsynelatende terminale eliminasjonshastighetskonstanten. Absorpsjons- og eliminasjonshalveringstid (t½) vil bli beregnet fra de initiale og terminale delene av plasmakonsentrasjonen vs. tidskurven for hver analytt av interesse. Når det gjelder metabolitter, vil den tilsvarende halveringstiden være den som brukes for å betegne metabolittdannelse.

4 Statistisk plan 4.1 Statistiske metoder Pravastatin og simvastatin farmakokinetiske data for studiekohorten vil bli undersøkt innledningsvis ved bruk av standard deskriptiv statistikk (dvs. aritmetisk gjennomsnitt, geometrisk gjennomsnitt, standardavvik, variasjonskoeffisient, 95 % konfidensgrenser). En variansanalysemodell med gjentatte mål vil bli brukt for å bestemme behandlings-, periode- og sekvenseffekter for de resulterende primære og sekundære farmakokinetiske parameterestimatene. Farmakokinetiske parametere som reflekterer eksponering (Cmax, AUC0-n, AUC0-uendelig) vil bli log-transformert ved bruk av den naturlige logaritmen, 90 % konfidensintervaller for forskjellen i beregnede gjennomsnitt og antilogen til konfidensgrensene evaluert mot pre- etablerte bioekvivalenskriterier som definert i våre effektberegninger. Signifikansgrensen som aksepteres for alle statistiske analyser vil være alfa = 0,05.

Bidraget til ulike alleler til variasjon i de farmakokinetiske parameterne til pravastatin og simvastatin vil bli undersøkt med multippel regresjonsanalyse. Genotypeklassen (ikke-bærere og bærere) vil bli behandlet som uavhengige variabler. For mål #1 vil de farmakokinetiske variablene for hvert medikament bli sammenlignet mellom ikke-bærere og bærere av variantalleler ved å bruke uavhengig t-test. Tilsvarende, for mål #2, forholdet mellom hver farmakokinetisk parameter i bærere og ikke-bærere (f.eks. AUCcarrier/AUCnon-carrier) for pravastatin vil bli sammenlignet med tilsvarende forhold etter administrering av simvastatin. Alle analyser vil bli utført i SPSS versjon 18.0 (SPSS, Chicago, IL).

4.2 Forsøkspopulasjon(er) for analyse Tidligere studier har vist at svært hydrofile statiner, som pravastatin, er mer avhengige av OATP1B1-transportøren sammenlignet med mer lipofile statiner, som simvastatin 41, 45. Det er teoretisert at oppstrøms promotorregionen (-11187) kan ha en mer uttalt innvirkning på genotype-fenotype-forholdet som sett i den forrige pediatriske studien 49. Derfor vil vår studie bli drevet til å observere en dose-eksponeringsforskjell i -11187 allelvarianter og villtype/villtype med pravastatin.

Det forventes å være 150 personer registrert i HLR-databasen som oppfyller inklusjonskriteriene. Frekvensen av SLCO1B1 SNP-er (-11187G>A, 7-8%) fra tidligere voksenstudier 61, antyder omtrent ~19-22 heterozygote individer (i henhold til Hardy Weinberg-ligningen) i det forventede antallet deltakere fra HLR-databasen. Med en 90 % deltakelse/10 % avgang, ville det være ~17-20 fag.

På grunnlag av tidligere data om farmakokinetikken for voksne til pravastatin i variantallelene beskrevet ovenfor 45, vil en prøvestørrelse på 18 i hver gruppe (-11187G>A genotype og villtypekontroll) ha 80 % kraft til å oppdage en forskjell i gjennomsnitt på -101,0 i AUC (0-∞) (forskjellen mellom et gruppe 1 gjennomsnitt, m1, på 102,7 og et gruppe 2 gjennomsnitt, m2, på 203,7, som er nesten en 2 ganger forskjell) forutsatt at gruppe 1 standarden avvik, s1, er 69,1 og gruppe 2 standardavvik, s2, er 126,4 ved bruk av en Satterthwaite t-test med to grupper med et 0,050 tosidig signifikansnivå.

Derfor er vår målprøvestørrelse 18 personer med SLCO1B1 -11187G>A allel. Med alders- og kjønnsmatchede kontroller er den totale prøvestørrelsen 36 forsøkspersoner.

5. Uønskede hendelser En uønsket hendelse er definert som enhver utilsiktet endring i kroppsstrukturen (tegn) eller kroppsfunksjon (symptomer), uansett om den anses som narkotikarelatert eller ikke. Under hele studiens varighet vil forsøkspersonene bli bedt om å rapportere alle uønskede hendelser. Alle uønskede hendelser, enten de er frivillige, fremkalt eller notert ved fysisk undersøkelse, vil bli registrert gjennom hele studien, (dvs. fra tidspunktet for første doseadministrasjon på dag 1 og opp til 1 uke etter hele studiens fullføring eller forsøkspersonens tilbaketrekking fra studere). Alvorlighetsgraden av uønskede hendelser vil bli kategorisert som milde, moderate eller alvorlige i henhold til FDAs retningslinjer.

Etterforskeren vil foreta en avgjørelse av forholdet mellom bivirkningen og studiemedikamentet ved å bruke et firekategorisystem (ikke relatert, usannsynlig, mistenkt og sannsynlig) i henhold til FDA-retningslinjene. En alvorlig uønsket medikamenterfaring er enhver uønsket testmateriale som oppstår ved en hvilken som helst dose som resulterer i noen av resultatene definert av FDA.

En uventet uønsket opplevelse er enhver uønsket opplevelse som ikke er identifisert i natur, alvorlighetsgrad eller hyppighet i gjeldende godkjent legemiddelmerking eller andre steder i den generelle undersøkelsesplanen. Enhver alvorlig og uventet uønsket klinisk hendelse, enten relatert til studiemedikamentet eller ikke, vil bli rapportert muntlig til primæretterforskerne innen 24 timer etter varsel.

Deretter vil et rapportskjema for alvorlige bivirkninger (SAE) fylles ut og Children's Mercy Hospital and Clinics Institutional Review Board (IRB) vil bli varslet. En uttalelse fra hovedetterforskeren som beskriver detaljene om bivirkningen vil følge med dette skjemaet. Laboratorierapporter og andre sikkerhetsrapporter vil bli videresendt etter hvert som de blir tilgjengelige.

MERK: Begrepet "alvorlig" brukes ofte for å beskrive intensiteten (alvorlighetsgraden) av en spesifikk hendelse (som ved mildt, moderat eller alvorlig hjerteinfarkt); selve hendelsen kan imidlertid være av relativt liten medisinsk betydning (som alvorlig hodepine). Dette er ikke det samme som «seriøs», som er basert på deltaker/begivenhetsresultat eller handlingskriterier som vanligvis er knyttet til hendelser som utgjør en trussel mot deltakerens liv eller funksjon. Seriøsitet (ikke intensitet) fungerer som en veiledning for å definere regulatoriske rapporteringsplikter.

Etiske aspekter Denne studien vil bli utført i henhold til amerikanske og internasjonale standarder for god klinisk praksis (FDA-forskrifter 21 CFR 312 for IND-studier og FDA-veiledning E6) for alle studier. Gjeldende myndighetsbestemmelser og University of Missouri-Kansas City/Children's Mercy Hospital and Clinics forskningsretningslinjer og prosedyrer vil også bli fulgt.

Denne protokollen og eventuelle endringer vil bli sendt til Children's Mercy Hospital and Clinics Institutional Review Board (IRB) for formell godkjenning for å gjennomføre studien. Avgjørelsen fra IRB om gjennomføringen av studien vil bli gjort skriftlig til utrederen.

Alle forsøkspersoner og foreldre/foresatte, når det er aktuelt, vil få et tillatelse/samtykke/samtykkeskjema som beskriver denne studien og gir tilstrekkelig informasjon til at forsøkspersonene kan ta en informert beslutning om deres deltakelse i denne studien. Dette samtykkeskjemaet sendes sammen med protokollen for gjennomgang og godkjenning av IRB. Formelt samtykke/tillatelse/samtykke vil bli innhentet ved bruk av IRB-godkjente skjemaer, før et emne sendes inn til en studieprosedyre. Samtykke-/tillatelses-/samtykkeskjemaet må være signert av subjektet eller juridisk akseptabelt surrogat, og den utpekte forskeren som skal innhente samtykket.